MYOZENIN 2; MYOZ2
CALSARCIN 1
HGNC 批准的基因符号：MYOZ2
细胞遗传学定位：4q26 基因组坐标（GRCh38）：4:119,135,832-119,187,789（来自 NCBI）
▼ 说明
钙调神经磷酸酶（参见 114105）是一种钙/钙调蛋白依赖性丝氨酸-苏氨酸磷酸酶，在多种细胞类型中的钙依赖性信号转导中发挥着重要作用。钙调神经磷酸酶也被证明对横纹肌细胞（包括心肌）的特性具有深远的影响。为了鉴定钙调磷酸酶的潜在心脏特异性调节剂，Frey等人（2000）使用钙调磷酸酶的催化A子单元作为诱饵进行了酵母2-杂交筛选。他们发现了一个新的横纹肌特异性钙调神经磷酸酶相互作用蛋白家族，称为钙沙星。Calsarcins 与 Z 盘蛋白 α-肌动蛋白（ACTN1；ACTN1；102575）在体外和体内，从而将钙调神经磷酸酶连接到心肌和骨骼肌的肌节上。钙焦蛋白的这些特性表明这些蛋白质在调节横纹肌细胞中钙调神经磷酸酶的功能和底物特异性方面发挥着重要作用。
▼ 克隆与表达
Frey等（2000）克隆并鉴定了calsarcin-1和calsarcin-2（MYOZ1；605603）。Calsarcin-1 编码 263 个氨基酸的蛋白质，其 N 和 C 末端与 calsarcin-2 具有最高的序列同源性。人体组织的 Northern 印迹分析揭示了这两个基因的高度横纹肌特异性表达模式。Calsarcins 1 和 2 在胚胎发生过程中在发育中的心肌和骨骼肌中表达，但 calsarcin-1 在成人心脏和慢肌骨骼肌中特异性表达为 1.6-和 2.6-kb 转录本，而 calsarcin-2 仅在快肌中表达肌肉作为 1.6 kb 转录本。
▼ 测绘
Gross（2015）根据MYOZ2序列（GenBank AF249873）与基因组序列（GRCh38）的比对，将MYOZ2基因定位到染色体4q26。
▼ 基因功能
Frey和Olson（2002）通过酵母2-杂交分析表明ZASP（LDB3; 605906）与MYOZ1、MYOZ2和MYOZ3（610735）有强烈的相互作用。COS-7 细胞中的免疫共沉淀研究表明，最长和最短的 ZASP 剪接变体均结合 myozenin 家族的所有 3 个成员，表明这种相互作用不是同工型特异性的。
▼ 分子遗传学
在一个3代黑人家族中，孤立常染色体显性CMH对应到染色体4q26-q27（CMH16; Osio et al.（2007）在候选基因MYOZ2（S48P；613838）中发现了一个杂合错义突变。605602.0001）因家庭疾病而隔离。对另外 516 名 CMH 先证者的 MYOZ2 分析显示，另一名患者具有不同的杂合错义突变（I246M；605602.0002）。这两种突变均发生在 MYOZ2 中高度保守的残基处。
▼ 动物模型
Frey等人（2004）培育了Myoz2 -/- 小鼠，并观察到横纹肌中钙调神经磷酸酶信号增强以及慢骨骼肌纤维过多。尽管突变小鼠没有出现心脏肥大，但肥大基因程序却被激活。心脏生长对压力超负荷的反应增强，但心脏对其他肥厚刺激（例如慢性儿茶酚胺刺激或运动）的适应不受影响。Frey et al.（2004）得出结论，MYOZ2在体内调节横纹肌中的钙调神经磷酸酶信号，从而影响心脏对生物力学应激的反应。
Frank等人（2007）培育了Myoz2过度表达的转基因小鼠，在未受到攻击时并未表现出病理表型。长期输注血管紧张素II（见106150）导致转基因小鼠和野生型小鼠出现相似程度的高血压；然而，与野生型相比，Myoz2 过度表达的小鼠没有出现心脏肥大，也没有通过心导管插入术和超声心动图检查发现收缩功能受损。肥大基因程序的诱导明显减弱，钙调神经磷酸酶依赖性基因MCIP1（RCAN1；602917）在转基因小鼠中显着减少。Frank等人（2007）得出结论，calsarcin-1蛋白至少部分通过抑制钙调磷酸酶信号传导来预防血管紧张素II诱导的心肌细胞肥大。
Ruggiero等人（2013）培育了携带Myoz2 S48P或I246M突变的转基因小鼠，并观察到心脏肥大的发展，同时保留了收缩功能；组织学检查显示心肌细胞增多和间质纤维化。免疫荧光染色显示野生型和突变型 Myoz2 蛋白与 α-辅肌动蛋白（参见 102573）在 Z 盘上共定位，电子显微镜显示突变型小鼠的 Z 盘遭到破坏和排列不良。与野生型相比，突变型小鼠的心脏钙调神经磷酸酶（见114105）活性没有变化；然而，与对照组相比，转基因小鼠的磷酸化Erk1（601795）/Erk2（176948）水平升高，Jnk54/46水平降低。Ruggiero et al.（2013）提出MYOZ2突变引起的CMH表型可能与心脏中的钙调神经磷酸酶活性无关。
▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：
.0001 心肌病，家族性肥厚型，16
MYOZ2、SER48PRO
来自 3 代黑人家族的 6 名患有肥厚型心肌病（CMH16；613838），Osio et al.（2007）鉴定了 MYOZ2 基因外显子 3 中核苷酸位置 15,072 处的 TC 转换杂合性，导致高度保守残基处的 ser48 到 pro（S48P）取代。在 4 名临床正常的家庭成员或 658 名无症状且心电图和超声心动图正常的对照（其中包括 253 名黑人）中未发现该突变。
Ruggiero等人（2013）培育了携带Myoz2 S48P突变的转基因小鼠，并观察到心脏肥大的发展，但保留了收缩功能；组织学检查显示心肌细胞增多和间质纤维化。免疫荧光染色显示野生型和突变型 Myoz2 蛋白与 α-辅肌动蛋白（参见 102573）在 Z 盘上共定位，电子显微镜显示突变型小鼠的 Z 盘遭到破坏和排列不良。
.0002 心肌病，家族性肥厚型，16
MYOZ2、ILE246MET
肥厚型心肌病患者（CMH16；613838），Osio et al.（2007）鉴定了MYOZ2基因外显子6中核苷酸位置50,278处AG转换的杂合性，导致高度保守残基处的ile246到met（I246M）取代。该患者有 2 名已故的患有 CMH 的同胞。在 2 个未受影响的后代或 517 个未受影响的对照（包括 405 个白人个体）中未发现该突变。
Ruggiero等人（2013）培育了携带Myoz2 I246M突变的转基因小鼠，并观察到心脏肥大的发展，但收缩功能得以保留；组织学检查显示心肌细胞增多和间质纤维化。免疫荧光染色显示野生型和突变型 Myoz2 蛋白与 α-辅肌动蛋白（参见 102573）在 Z 盘上共定位，电子显微镜显示突变型小鼠的 Z 盘遭到破坏和排列不良。
