朱伯特综合症 5；JBTS5

有证据表明 Joubert 综合征 5（JBTS5）是由染色体 12q21 上中心体蛋白 CEP290（610142）编码基因的纯合或复合杂合突变引起的。

有关 Joubert 综合征的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 213300。

▼ 临床特征

Joubert综合征（JBTS）是一种常染色体隐性遗传疾病，表现为精神运动迟缓、张力减退、共济失调、动眼神经失用和新生儿呼吸异常（Valente et al., 2006）。神经放射学上，Joubert 综合征的特征是中脑-后脑交界处的一种特殊畸形，称为“磨牙征”（MTS），包括小脑蚓部发育不全或发育不全、小脑上脚粗大且方向错误以及脚间窝异常深。许多共享 MTS 的不同综合征已被描述，在家庭内部和家庭之间呈现出广泛的表型变异性（Gleeson 等，2004）。

Valente et al.（2006）将JBTS5表型描述为主要以与严重视网膜和肾脏受累相关的Joubert综合征的神经学和神经放射学特征为特征，但指出临床谱很广泛，包括不完整的表型，例如小脑视网膜和小脑肾综合征。成熟的 JBTS5 表型与 Senior-Loken 综合征（SLSN；参见 266900），其特征是色素性视网膜炎加青少年肾痨，可归因于与肾痨相关的基因和编码纤毛蛋白的突变。

Bachmann-Gagescu 等人（2015）对来自 232 个无关家族的 279 名 Joubert 综合征患者进行了一项综合研究，通过对 27 个候选基因的分子分析确定了其遗传基础，Bachmann-Gagescu 等人（2015）发现 CEP290 基因突变与视网膜之间存在显着关联。营养不良（优势比（OR）为 22.9）和囊性肾病（OR 为 3.3）。55 名携带 CEP290 突变的个体均未出现癫痫发作，表明与该特征呈负相关。

▼ 测绘

在Joubert综合征中，肾痨（NPHP）合并视网膜变性、小脑蚓部发育不全和智力低下。鉴定出 NPHP 中的 5 个突变基因与肾囊性疾病发病机制中的初级纤毛、基体和足底细胞极性机制有关。在包括 90 名 JBTS 患者的全球队列中，只有 1% 的 JBTS 病例发现已知 NPHP 相关基因的隐性突变（Utsch 等，2006）。为了进一步鉴定 NPHP 的致病基因，Sayer 等人（2006）在世界范围内确定的 25 个与 NPHP、SLSN 或 JBTS 近亲亲属中通过纯合性作图进行了全基因组连锁搜索，每个家族都有 2 个受影响个体，并且已知 NPHP 基因突变呈阴性。三个家族在 12q 上显示出非参数 lod 得分（NPL）峰的重叠，表明潜在的血统纯合性。连锁的细化将区域缩小到 12q21.32-q21.33。

Valente et al.（2006）通过对Joubert综合征相关疾病（JSRDs）近亲亲属的连锁分析，鉴定出JBTS5位点位于12q21.31-q21.33，显示了Joubert综合征多器官受累（主要是视网膜）的神经学特征。营养不良和肾痨）。

JBTS5 家系中 CEP290 基因致病突变的鉴定将表型定位于 12q21.32（Sayer et al., 2006；瓦伦特等人，2006）。

▼ 分子遗传学

Sayer等人（2006）通过对NPHP6基因区间内的突变分析，发现了一个相同的纯合无义突变5668G-T（G1890X），位于CEP290基因（610142.0001）中，该突变被描述为中心体蛋白质组的一个组成部分（Andersen et al., 2003），有 2 个亲属。通过直接测序对 96 个不相关的 JBTS 个体进行进一步的突变筛查，在第三个家族中发现了这种突变。Sayer et al.（2006）总共在 7 个 JBTS 家族中鉴定出了 CEP290 的 8 个不同突变。

Valente et al.（2006）在5个JBTS家族中发现了5个CEP290基因突变，其中包括3个导致蛋白质过早截短的无义突变、1个产生移码和过早终止密码子的1-bp缺失以及1个错义突变（ W7C；610142.0003）。