DIAPHANOSPONDYLODYSOSTOSIS

骨化、缺损，伴肾源性休息

有证据表明无脊椎骨性骨质增生是由染色体 7p14 上 BMPER 基因（608699）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

Diaphanospondylodysostosis 是一种罕见的、隐性遗传的、围产期致命的骨骼疾病。主要骨骼特征包括胸部小、椎体分割异常、后肋间隙含有不完全分化的间质组织。一致的颅面部特征包括眼距过远、内眦赘皮、鼻梁凹陷、鼻子短和耳朵位置低。最常见的骨骼外发现是肾母细胞瘤伴囊性肾脏，但在某些病例中也描述了其他内脏发现（Funari 等人总结，2010）。

▼ 临床特征

Prefumo et al.（2003）描述了 3 名非近亲父母所生的同胞，脊柱宫内骨化不存在，肋骨异常，有未骨化节段和后间隙，胸廓发育不全，肾脏多发叶内肾源性残留。全身X线检查显示整个脊柱椎体完全没有骨化，胸椎以下椎弓根也没有骨化。尸检显示腰椎和骶骨区域的脊柱正常，呈软骨且未骨化。在 2 次妊娠中测量了妊娠早期胎儿颈项透明度。Prefumo et al.（2003）提出常染色体隐性遗传，因为两性都会受到影响。他们还提出，Nisbet 等人（1999）报道的异卵双胞胎可能患有相同的疾病。

Gonzales et al.（2005）报告了来自3个家庭的4名患者具有相似的放射学结果，包括椎体骨化缺失或严重延迟。其他表现包括颈部短、胸部短而宽、四肢形状正常、指甲发育不良和肾母细胞瘤病。这些婴儿死产或出生后不久就因呼吸功能不全而死亡。Maroteaux 和 Le Merrer（2002）之前曾描述过其中一名患者。两名患者是马里近亲父母所生的兄弟姐妹。Gonzales等人（2005）提议将这种致死性常染色体隐性遗传综合征命名为diaphanospondylodysostosis。

Vatanavicharn 等人（2007）报道了来自 4 个家庭的 6 名患有椎骨发育不全的患者。典型的面部特征包括距离过远、鼻子短、鼻梁凹陷、耳朵位置低、颈部有蹼。患者的其他先天性异常包括多小脑回和三叶肝。大多数病例死于新生儿期呼吸功能不全。一名男性患者在 9 个月大时仍存活，但患有严重的发育迟缓和全身肌张力低下。特征性放射学检查结果包括 T12 水平以下至骶骨的未骨化椎体、后肋骨间隙、肋骨缺失和耻骨支向下倾斜。头骨和长骨正常。肋骨间隙的组织学显示软骨被骨骼肌束和致密纤维组织以及骨骼骨化的斑片区域中断。PAX1（167411）和MEOX1（600147）外显子和侧翼内含子序列的分子分析排除了这2个候选基因。

Greenbaum 等人（2019）报告了 3 个胎儿，其父母均为巴尔干裔非近亲犹太父母，被诊断为无脊椎骨发育不全。在妊娠 12 至 16 周期间，由于超声检查发现脊柱和胸部畸形、颅骨和脊椎骨化减少、马蹄肾以及颈项半透明度增加，因此终止妊娠。通过分子分析证实了诊断。

▼ 遗传

Funari等人（2010）报道的无脊椎骨发育不全患者的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Funari 等人（2010）使用全基因组 SNP 数据测试了 4 例不相关的椎椎骨发育不全病例的 DNA 样本的自合性，并鉴定出 1 例病例中存在 2 个大于 5 Mbps 的纯合性块，未与未受影响的同胞共享。分别为染色体 1 和 7。这 2 个区域包含 35 Mb，包含 166 个已知基因。

▼ 分子遗传学

Funari 等人（2010）对一名患有无椎椎骨发育不全的先证者的 DNA 使用靶向捕获和重测序方法，在该先证者的第 1 号和第 7 号染色体上发现了 2 个自合区间，Funari 等人（2010）鉴定出了 BMPER 基因中无义突变的纯合性（ Q309X；608699.0001）在染色体7的纯合性区域内。先证者的Sanger测序证实纯合性，未受影响的父母和未受影响的同胞都是该突变的杂合携带者。对另外 3 个不相关的无椎椎骨发育不良先证者的 BMPER 基因分析显示，1 个先证者存在缺失/插入突变和剪接位点突变（分别为 608699.0002 和 608699.0003）以及错义突变（608699.0004）和无义突变（C546X）的复合杂合性；608699.0005）在另一个先证者中。在第三个先证者中，只发现了一个无义突变（Q172X），这表明另一个等位基因要么导致缺失，要么不在编码区内。

Greenbaum 等人（2019）在 3 个由巴尔干裔非近亲犹太父母孕育的患有椎骨发育不全的胎儿中，鉴定出 BMPER 基因（V137D；V137D；608699.0006）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。