线粒体复合体 IV 缺陷，核 2 型；MC4DN2
致命婴儿型心脑肌病，由于细胞色素 c 氧化酶缺乏症 1 所致；CEMCOX1
细胞色素 c 氧化酶缺乏症，致命婴儿，伴有心脑肌病
有证据表明线粒体复合物 IV 缺陷核型 2（MC4DN2）是由染色体 22q13 上的 COX 组装基因 SCO2 基因（604272）纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 说明
线粒体复合体IV缺陷核2型（MC4DN2）是一种常染色体隐性遗传多系统代谢性疾病，其特征是在出生时或生命最初几周或几个月内出现症状。受影响的个体患有严重的肌张力低下，通常与喂养困难和呼吸功能不全有关，需要管饲和机械通气。绝大多数患者在生命的最初几天或几周内出现肥厚性心肌病，这通常会导致婴儿期或幼儿期死亡。患者还表现出神经系统异常，包括发育迟缓、眼球震颤、肌束颤动、肌张力障碍、脑电图改变以及与 Leigh 综合征诊断相符的脑成像异常（见 256000）。尽管神经源性肌肉萎缩更常见并且可能类似于 I 型脊髓性肌萎缩症（SMA1；253300）。血清乳酸升高，实验室研究显示线粒体复合物 IV 蛋白和各种组织（包括心脏和骨骼肌）的活性水平降低。大多数患者在婴儿期死于心肺衰竭（Papadopoulou 等人总结，1999）。
有关线粒体复合物 IV（细胞色素 c 氧化酶）缺陷的遗传异质性的讨论，请参见 220110。
▼ 临床特征
Papadopoulou等（1999）报道了3名无血缘关系的婴儿因SCO2基因突变导致细胞色素c氧化酶（COX）缺乏，并出现致命的婴儿心脑肌病。婴儿在出生后的最初几周或几个月内因肥厚性心肌病而出现肌张力低下和呼吸衰竭。血清乳酸升高。还存在神经功能障碍的各种体征，包括肢体肌张力障碍、轴突和脱髓鞘性感觉运动神经病以及脑电图异常。一名患者有畸形特征和手脚远端异常。所有人都在生命的最初几个月内死于心肺衰竭。神经病理学检查显示多个脑区神经元缺失、神经胶质增生和海绵状坏死，包括基底神经节、橄榄、小脑和脊髓；一些特征与 Leigh 综合征的诊断相符。一名患者的脑回模式异常。还有肝肿大和肌病的证据，表明全身受累。心脏和骨骼肌的 COX 活性降低，而肝脏和成纤维细胞则有轻度的 COX 缺乏。其中2名患者的肌肉组织化学显示所有纤维中COX酶活性降低，但琥珀酸脱氢酶（见600857）活性似乎正常；没有破烂的红色纤维。免疫组织化学显示线粒体编码的COX I（516030）和II（516040）子单元严重减少，而核编码的COX子单元IV（123864）和Va（603773）存在但强度降低。
Jaksch et al.（2000）报告了来自2个不相关家庭的3名患者，他们在出生时或出生后最初几个月出现肌张力低下、呼吸困难、血液和脑脊液乳酸增加、肥厚性心肌病、癫痫发作以及肌肉组织中COX活性严重降低。3名患者均在婴儿期死亡。
Salviati et al.（2002）报道了一名女婴，出生时出现严重肌张力低下、自发运动极少、哭声微弱、反射消失、喘鸣、高弓腭和舌肌颤动。血清乳酸升高，肌电图显示自发活动。她患上了肥厚性心肌病，并在 7 周大时死亡。对患者肌肉的分析显示严重的孤立性 COX 缺乏和神经源性异常。脑部影像学和神经病理学检查未见异常，但脊髓腹角存在中度至重度运动神经元缺失和神经胶质增生，类似于 I 型 SMA。
Tay et al.（2004）报道了一名妇女第一次怀孕导致妊娠11周时自然流产，其第二个孩子在53天时死于致命性婴儿心脑肌病，该病为SCO2基因2个突变的复合杂合性（604272.0001；604272.0001；604272.0002；帕帕佐普卢等人，1999）。她的第三次怀孕也在怀孕10周时发生自然流产，遗传分析显示流产的胎儿与第二个受影响的孩子具有相同的SCO2突变。Tay et al.（2004）指出SCO2突变可能与早期自然流产有关。
Tarnopolsky et al.（2004）报道了一名患有 MC4DN2 的男性新生儿，出生时出现严重肌张力低下，反射消失、吸气性喘鸣和呼吸功能不全，需要机械通气。血浆乳酸升高，肌电图显示颤动。他患有进行性肥厚性心肌病，导致 4 周龄时死亡。该表型与 I 型脊髓性肌萎缩症非常相似。
Verdijk et al.（2008）报告了 2 名同胞患有致命的婴儿心脑肌病。先证者出生时就出现肌张力低下和呼吸功能不全。后来他出现癫痫发作和吸气性喘鸣，被认为部分是由于脑干异常所致。实验室研究显示乳酸和丙酮酸增加。25 天后，他因肥厚性心肌病去世。胸部检查显示进行性肥厚性心肌病，尸检显示心肌细胞细胞质空泡化。脑成像显示脑室周围白质、皮质脊髓束和胼胝体发生与线粒体疾病相符的变化。心脏（正常对照值的 1%）、肌肉（19%）和培养的成纤维细胞（16%）中 COX IV 活性降低。遗传分析鉴定出SCO2基因2个突变的复合杂合性（E140K；604272.0002 和 W36X；604272.0008）。第二次妊娠中期进行的羊膜穿刺术发现了相同的突变，并在妊娠23周时终止妊娠。尸检显示，女性胎儿心脏明显增大，大脑回旋模式复杂性降低，表明产前出现心脏和大脑异常。
▼ 遗传
Papadopoulou等（1999）报道的MC4DN2在家系中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Papadopoulou等人（1999）在3名患有致命性婴儿心脑肌病的无血缘关系的MC4DN2婴儿中鉴定出SCO2基因的复合杂合突变（Q53X, 604272.0001；E140K，604272.0002；S225F，604272.0003）。
Jaksch等人（2000）在来自2个患有婴儿心脑肌病的MC4DN2家族的3名受影响患者中，鉴定了SCO2基因突变的复合杂合性（E140K；R171W，604272.0004；604272.0005）。
Tarnopolsky et al.（2004）在患有 MC4DN2 的男性新生儿中鉴定出 SCO2 基因中的复合杂合错义突变（E140K；C133Y，604272.0007）。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。
▼ 基因型/表型相关性
Jaksch et al.（2001）报道了 3 名患有 MC4DN2 的婴儿，以及与 SCO2 基因纯合 E140K 突变相关的肥厚性心肌病，其发病略有延迟。这些婴儿在 3 至 6 个月大时出现喂养不良、严重肌张力低下和发育迟缓的症状。所有人都有各种神经系统异常，包括眼外运动受限、舌肌颤动、呼吸模式异常、肢体痉挛和脑电图改变。电生理学研究显示神经源性肌病和周围神经病。血清乳酸升高。2 名患者的脑成像显示皮质下白质 T2 加权高信号病变，与 Leigh 综合征一致，并且乳酸峰值增加。两名患者（患者 A 和 B）在 11 个月和 18 个月时出现肥厚型心肌病，而第三名患者（患者 C）在 8 个月时出现心肌病。C患者在8个月时死亡，A患者在13个月时死亡；患者 B 25 个月时仍存活。作者指出，与其他患有该疾病的婴儿相比，这些婴儿的表型有些持久，并表明基因型与不同的表现相关。
Freisinger等人（2004）报告了对一位患者（患者A）的随访，该患者之前被Jaksch等人（2001）报道为患者B。Freisinger等人（2004）发现对他们的患者A进行治疗皮下注射和口服铜可使心肌病的临床改善，但对肌病或神经系统异常没有改善。该患者患有严重肌张力低下，包括管饲和永久通气支持，让人想起脊髓性肌萎缩症。患者于 42 个月岁时死于肺炎。
▼ 动物模型
Yang等人（2010）培育了携带Sco2敲除等位基因和表达E129K突变的Sco2敲入等位基因的小鼠，该突变对应于几乎所有人类SCO2突变患者中发现的E140K（604272.0002）突变。纯合基因敲除小鼠胚胎致死，而纯合基因敲入和复合杂合基因敲入/基因敲除小鼠则可存活，但肌肉无力。对活小鼠的生化检测显示呼吸链缺陷以及多个组织中复杂的 IV 组装缺陷。线粒体铜含量随之减少，但检查组织中的铜总量并未减少。
