病态窦房结综合症 2；SSS2

病态窦房结综合征 2，伴或不伴心脏致密不全和/或升主动脉扩张
心房颤动伴心律失常
窦房结疾病，家族性，常染色体显性遗传
窦性心动过缓综合征，家族性，常染色体显性遗传

有证据表明病态窦房结综合征-2（SSS2）是由染色体 15q24 上心脏起搏器通道基因 HCN4（605206）杂合突变引起的。

有关病态窦房结综合征（SSS）遗传异质性的一般描述和讨论，请参见 608567。

▼ 临床特征

Bacos等（1960）提出了一个家族，其中3代中有9名成员表现出结节性节律伴心动过缓，并倾向于在生命的40岁左右出现阵发性房颤。Surawicz 和 Hariman（1988）对这个家族进行了后续研究。正如Bacos等人（1960）所预测的那样，后代个体从出生起就表现出心率缓慢、节律规律的特征，并发展为间歇性心房颤动，并在确诊为房颤后需要长期治疗。Surawicz 和 Hariman（1988）发现，第三代和第四代的一些成员比他们的父母更年轻时就患有更多症状性心动过缓，这在某些情况下导致植入起搏器。第三代的一名成员发生了猝死，推测是心源性猝死。

Lehmann和Klein（1978）报道了一个跨越3代的窦房结功能障碍大家族，为常染色体显性遗传特征。在一些受影响的成员中，智力低下的程度与窦房疾病的严重程度之间存在关联。在 140450 中描述的另一个家族中，短指是合并的。Mackintosh 和 Chamberlain（1979）描述了影响 1 个家庭的父母和孩子的窦房结疾病。

Beyer等人（1993）描述了一个家庭，其中一名10岁男孩和他20岁的妹妹被发现患有房颤和缓慢性心律失常。他们的父亲和祖父，以及他们的曾祖母，都有同样的经历。这显然与 Bertram 等人（1996）后来报道的属于同一家族。这位 10 岁的先证者表现出宫内和产后心动过缓，并且在 16 个月大时首次通过心电图记录到房颤。没有明显的结构性心脏缺陷。10 岁时，因严重缓慢性心律失常晕厥，植入永久性心室需求起搏器。3 名近亲自童年起就患有特发性心房颤动。所有受影响的家庭成员都可能出现导致缓慢性心律失常和心前导联发生 ST-T 变化的高级房室传导阻滞，表明存在弥漫性一般传导异常。

Nof等人（2007）研究了一个患有无症状窦性心动过缓的4代家庭中的8名受影响和8名未受影响的成员。受影响个体的 24 小时心电图平均心率低于 55 bpm，最低心率低于 36 bpm，而未受影响个体的平均心率高于 63 bpm，最低心率高于 49 bpm。运动测试显示正常的变时性和运动能力，超声心动图显示所有人的心脏结构正常。家族无头晕、晕厥、心源性猝死病史。对 2 名受影响的家庭成员进行的电生理测试证实了明显的窦房结功能障碍，平均和校正的窦房结恢复时间延长。

临床变异性

Milano等人（2014）报道了一个荷兰大家族（A家族），其中受影响的个体表现出窦性心动过缓和左心室致密化不全（LVNC）。先证者有心动过缓病史，心率低至每分钟 31 次（bpm），57 岁时因心室颤动出现院外心脏骤停，并接受植入式心脏复律除颤器（ICD）植入。回顾她之前的超声心动图显示 LVNC。先证者有 3 个兄弟姐妹和 2 个侄子，他们也患有心动过缓和 LVNC。其中 1 名侄子在子宫内检测出窦性心动过缓，他和 2 名受影响的同胞因有症状的心动过缓而植入了起搏器。此外，先证者的同胞中有2名因二尖瓣脱垂（MVP）而接受了二尖瓣重建术。Milano et al.（2014）研究了另外3个具有相似表型的家族。B家53岁先证者在淋浴时昏倒后就诊，心血管检查发现心动过缓、左室NC、二尖瓣粘液样变性。她在运动时还出现多形性室性早搏，后来出现心房颤动。她的儿子也受到了影响。在 C 家族中，74 岁的先证者出现房颤和 LVNC。他的 2 个儿子患有心动过缓和 LVNC；动态心电图 (Holter) 监测记录显示，1 名儿子出现严重心动过缓，出现 12 次静止，最长持续时间为 2.88 秒。两个儿子还表现出左心室肥厚，室间隔达 13 毫米。第四家系（D家），男性，36，有严重窦性心动过缓、左室NC，中度主动脉瓣关闭不全。他的母亲因心动过缓安装了起搏器，但无法获得超声心动图报告。

Schweizer等（2014）研究了一个患有窦房结功能障碍和心肌致密化不全的4代德国家庭，其中指标患者是一名因车祸晕厥的23岁男性。他从小就患有心动过缓，头晕、乏力、心悸。静息心电图显示窦性心动过缓和一度房室传导阻滞，动态心电图显示心率低至21 bpm，平均心率为34 bpm。超声心动图显示 LVNC 和 MVP。先证者的母亲和他 16 岁的妹妹也有窦房结功能障碍、LVNC 和 MVP。他已故的外祖母、叔祖父和曾祖父都有窦性心动过缓和充血性心力衰竭病史，并在五十岁时接受了起搏器治疗。Schweizer 等人（2014）指出，两名最年轻的患者存在明显的小梁过度和 MVP，支持结构缺陷的先天性起源。

Vermeer 等（2016）报道了一个因 HCN4 基因突变而出现心动过缓、LVNC 和 MVP 的家族，其中研究的 7 名受影响个体中有 6 名也表现出升主动脉扩张。对 Milano 等人（2014）和 Schweizer 等人（2014）描述的患者进行回顾后发现，在 18 名具有足够质量的图像进行评估的患者中，有 13 名患者存在升主动脉扩张，总体检出率为 77 %。多元回归分析显示，HCN4 突变携带者的主动脉直径与年龄相关的增加明显大于对照个体，Vermeer 等（2016）建议应监测 HCN4 突变携带者的主动脉直径。

▼ 分子遗传学

Schulze-Bahr et al.（2003）在一位患有明显窦性心动过缓（41 bpm）和间歇性心房颤动且严重晕厥发作的 66 岁女性中，鉴定出起搏器中 1-bp 缺失（605206.0002）的杂合性通道基因HCN4。家族史无异常，在她的 3 个未受影响的孩子或 362 个对照染色体中均未发现该突变。

Ueda et al.（2004）在一名 43 岁女性晕厥患者中，24 小时心电图显示严重心动过缓（平均 39 bpm）、心脏骤停 40 秒，随后出现多形性室性心动过速和尖端扭转型室性心动过速。对于突变（D553N; 605206.0003）在HCN4基因中。患者的静息心电图显示 T 波平坦，QTc 为 670 毫秒。在她受影响的姐妹和儿子中也发现了这种突变，但在 380 个对照染色体中不存在。

Milanesi等（2006）对52例心动过缓患者的HCN4基因进行了筛查，发现了一个突变（S672R；605206.0001），患有无症状窦性心动过缓的意大利第3代家庭的受影响成员。

Nof等人（2007）在一个无症状窦性心动过缓的4代家庭的8名受影响成员中发现了HCN4基因的杂合突变（G480R；605206.0004）。在 8 个未受影响的家庭成员或 100 个不相关的对照染色体中未发现该突变。

Schweizer等（2010）对416名心律失常患者进行了7个候选基因突变筛查，发现一名患有明显窦性心动过缓的45岁德国女性的HCN4基因（605206.0007）存在13bp杂合子插入。谱系分析确定了另外 7 名患有心动过缓和窦性心律失常的家庭成员，他们也是插入的杂合子。Schweizer等（2010）指出，突变携带者表现出完整的根据生理需要加速心率的能力，并指出这些患者没有结构性心脏异常。然而，Schweizer等（2014）重新评估了5名受影响家庭成员的心脏形态，观察到虽然左心室射血分数保留且没有明显的结构异常，但综合超声心动图和/或心脏磁共振成像显示双心室小梁过度化和二尖瓣所有 5 名患者均出现瓣膜脱垂。

Milano等人（2014）在荷兰一个患有心动过缓和左心室NC的大家族中进行了外显子组测序，并鉴定了HCN4基因（G482R；G482R；605206.0008）与疾病完全隔离。对另外 3 个心动过缓和 LVNC 家族的 HCN4 基因分析揭示了 2 个突变的杂合性：2 个家族受影响成员中的 Y481H 替换（605206.0009），显示出具有共同的祖先单倍型，以及 A414G 突变（605206.0010）在 2 个家族中的受影响成员中。第三家庭有一名受影响的父亲和两个儿子。在 500 个荷兰对照或公共变异数据库中未发现这些突变。所有 4 个家族的先证者 13 个 LVNC 相关基因突变均为阴性。

Schweizer 等人（2014）在一位德国母亲和 2 名患有窦房结功能障碍、LVNC 和 MVP 的儿童中分析了 79 个心肌病和心律失常相关候选基因，并鉴定了 HCN4 基因中 G482R 突变的杂合性。此外，母亲是纯合子，两个孩子是杂合子，CSRP3基因中存在意义不明的变异（W4R；见600824.0001）；作者指出，这种变异不太可能是心脏致密​​致密不全表型的主要原因，但表明它可能会做出改变性的贡献。对另外 85 名无关先证者的筛查发现了另外 2 名具有 HCN4 杂合突变的先证者：1 名是 Schweizer 等人（2010）先前研究的德国家族的先证者，有 13 bp 插入（见 605206.0007），1是一名具有 HCN4 错义突变的散发患者。后 2 名患者或其家属均不存在 CSRP3 W4R 变异，所有 HCN4 突变患者均表现出 LVNC 和 MVP。

Vermeer 等人（2016）在一个患有窦性心动过缓、LVNC、MVP 和升主动脉扩张的家系中发现了 HCN4 基因中的 Y481H 突变。对 46 个心肌病相关基因和 15 个主动脉扩张相关基因的分析显示没有其他突变。Vermeer 等人（2016）回顾了先前描述的 HCN4 突变患者的多模态成像研究（Milano 等人，2014；Schweizer 等，2014）通过充分的研究，在 18 名患者中检测到了 13 名患者的升主动脉扩张，总体检出率为 77%。