腹泻 3，分泌性钠，先天性，伴或不伴其他先天性异常；DIAR3
先天性钠腹泻; CSD
腹泻 3，分泌性钠，先天性，综合症
本条目使用数字符号（#）是因为有证据表明伴或不伴其他先天性异常的先天性分泌性钠腹泻（DIAR3）是由染色体19q13上的SPINT2基因（605124）纯合或复合杂合突变引起的。
关于腹泻遗传异质性的讨论，参见DIAR1（214700）。
▼ 临床特征
Booth 等人（1985）描述了一种由于钠/氢交换缺陷导致的先天性分泌性腹泻。其临床表现和病程与先天性氯化物腹泻（214700）非常相似，但粪便电解质和其他研究排除了这种可能性。空肠灌注研究表明，空肠处于净分泌状态，己糖运输完整，但空肠钠和氢运输之间存在异常关系。粪便中的碳酸氢盐含量很高，禁食期间的十二指肠液也是如此。Booth等人（1985）的病例是因妊娠并发羊水过多而出生的。产妇腹部超声显示胎儿腹部因充满液体的肠袢而膨胀。出生时出现腹胀，并立即开始大量水样腹泻。
Keller 等人（1990）报道了一个非近亲结婚的男孩，他从出生第三天起就患有长期腹泻，并最终致命。胃肠道的放射学检查结果并不显着，空肠和回肠活检标本显示轻度部分绒毛萎缩，但在电子显微镜下看起来正常。空肠刷状缘膜囊泡分析显示钠/质子交换存在严重缺陷（平均对照值的 6%），但钠刺激的葡萄糖摄取正常。他一直靠肠外营养维持，18 个月时死于严重并发感染。之前的两个同胞都是女孩，分别在 2 个月和 11 个月大时死于严重的长期腹泻；两者的粪便钠浓度都非常高。作者指出，与 Booth 等（1985）报道的通过适当电解质补充正常生长发育的患者相比，该患者需要长期肠外营养，并且没有羊水过多史；Keller 等人（1990）引用致命的结果和强烈的家族史，认为这代表了一种不同的疾病。
Fell等人（1992）报道了一名男孩，非近亲结婚的第一个孩子，因妊娠并发羊水过多而出生，出生时腹部严重膨胀，并立即出现大量分泌性腹泻。随后，他依靠母乳和电解质补充剂茁壮成长。空肠刷状缘膜囊泡研究显示钠/质子交换存在部分缺陷（平均对照值的 45%）；非平衡直肠透析显示直肠钠和钾的转运完好无损。9 个月后，他的腹泻得到缓解，随后他偶尔需要服用泻药。作者认为，先天性失钠腹泻具有广泛的临床严重程度。
先天性分泌性钠腹泻及相关特征
Muller等（2000）指出，仅报道了6例先天性钠腹泻。他们研究了来自奥地利一个有限农村地区的 2 个 CSD 受影响家庭的 5 名患有分泌性腹泻的婴儿，根据每日粪便钠排泄量在 98 至 190 mM/L 之间、低钠血症、代谢性酸中毒以及尿钠浓度低至正常，做出诊断。5 名患者中有 2 名出生时患有后鼻孔闭锁。Muller等（2000）列举了在瑞典、德国和荷兰观察到的先天性分泌性腹泻合并后鼻孔闭锁的病例。
Heinz-Erian 等人（2009）回顾了来自 17 个家庭的 24 名先天性钠腹泻患者的数据，包括 Holmberg 和 Perheentupa（1985）（见 616868）、Booth 等人（1985）和 Muller 等人先前描述的家庭al.（2000），发现来自 10 个家庭的受影响个体患有 CSD 综合征，与后鼻孔或肛门闭锁、距离过远和角膜糜烂有关，而其余 7 个家庭的患者患有孤立性 CSD。综合征患者的其他特征包括双肾、腭裂和手指异常；2例患者同时患有肛门闭锁。
Bird et al.（2007）报道了3名患有婴儿期顽固性腹泻的同胞，并伴有后鼻孔闭锁/狭窄、轻度身材矮小、鼻梁突出且宽阔、小颌畸形、单掌皱、慢性角膜炎症、与腹泻相关的反复不明原因发热。血细胞减少和毛发质地异常。该家族的其他特征包括先证者中可见的双侧悬雍垂和双侧耳前凹陷，以及死于先天性腹泻的姐姐中报道的 2/3 脚趾并指。在先证者 8 岁的疾病过程中进行的多次肠道和结肠活检显示慢性活动性炎症和中度至重度绒毛萎缩；6岁时，在呕吐和胃肠道出血期间进行的十二指肠活检也显示表面肠上皮细胞局灶性紊乱和拥挤，并诊断为簇状肠病。一名受影响的妹妹在 4 岁时死于终末期肝病，推测是长期肠外营养造成的结果；尸检显示严重的小肠绒毛钝化，腺体脱落，上皮簇与簇状肠病一致。
Holt-Danborg 等人（2019）报告了另外 3 名患有 DIAR3 综合征的患者，并回顾了已发表的病例。在来自26个家庭的34名患者中，后鼻孔闭锁（20/34）和婴儿期发病的角膜炎（26/34）是最常见的表现。所有患者均出现顽固性腹泻，通常在出生后的前两周内发病。有时，腹泻发作前会出现假性肠梗阻。34 名患者中有 13 名在肠道组织学上观察到特征性上皮簇。因并发症（例如脱水、导管相关感染、肝功能衰竭）而死亡的风险很高，34 名患者中有 14 人死亡。
▼ 测绘
Muller等人（2000）对2个患有先天性钠腹泻的奥地利家庭进行了系谱分析，证明了父母有血缘关系，并且有一对共同祖先夫妇早5代。纯合性作图和/或多点连锁分析排除了先前作图的钠氢交换体（NHE）位点，NHE4（SLC9A4除外）；600531），由于该基因在染色体2上的精确位置未知，因此结果被认为是不确定的。
Heinz-Erian 等人（2009）对患有综合征性先天性钠腹泻的奥地利近亲亲属的 2 名受影响成员和 11 名未受影响成员进行了全基因组连锁扫描，之前由 Muller 等人（2000）报道，并确定了一个扩展区域染色体 19q13 纯合性；重组事件定义了 rs1363364 和 rs2317314 之间的 6.754-Mb 临界间隔。
▼ 分子遗传学
一名 13 个月大的男婴死于先天性钠腹泻，该婴儿来自奥地利 CSD 近亲血统，具有后鼻孔闭锁、距离过远和角膜糜烂的相关特征，此前由 Muller 等人（2000）、Heinz-Erian 等人报道.（2009）对染色体19q13上的10个候选基因进行了测序，并鉴定了SPINT2基因中剪接位点突变的纯合性（605124.0001）。该突变在该家族的另外 3 名受影响成员以及一名明显不相关的奥地利 CSD 患者中被发现，该患者也表现出距离过远和角膜糜烂。作者对来自 15 个家族的另外 18 名患者的 SPINT2 基因进行了测序，并在所有 8 个患有综合征型 CSD 的家族中鉴定了另外 4 个 SPINT2 突变的纯合性或复合杂合性（分别参见 605124.0002-605124.0005），但没有发现任何突变或拷贝-其余 7 个孤立性 CSD 家庭的人数变化。
一名 10 岁男孩患有婴儿期顽固性腹泻，伴有后鼻孔闭锁和角膜糜烂等综合征特征，他是 Bird 等人（2007 年）最初描述的 3 名受影响同胞之一，Sivagnanam 等人（2010 年）发现SPINT2基因（605124.0002）中Y163C突变的纯合性。6 岁时的肠活检显示组织学符合先天性簇状肠病（参见 DIAR5, 613217）；然而，对该疾病的致病基因EPCAM（185535）的筛查显示没有突变。
Slae等（2013）报道了一名患有先天性腹泻并伴有后鼻孔闭锁和点状角膜炎的男婴，该男婴在6个月大时因顽固性消化道出血而死亡。对患者十二指肠活检的显微镜分析显示出明显的肠细胞簇，导致先天性簇状肠病的初步临床诊断。EPCAM基因未发现突变，但SPINT2分析显示Y163C突变（605124.0002）纯合。Slae et al.（2013）建议，肠上皮细胞簇生应被视为肠上皮发育不良的非特异性标志，而不是定义离散实体的发现。
在一项对来自 46 个家庭的 57 名临床诊断为先天性簇状肠病的患者进行的研究中，Salomon 等人（2014）在 41 名患者（73%）中发现了 EPCAM 突变（见 DIAR5, 613217），在 12 名患者（21%）中发现了 SPINT2 突变。 ）（参见例如 605124.0002 和 605124.0006）。所有携带 SPINT2 突变的患者均表现出综合征特征，包括浅表点状角膜炎和后鼻孔闭锁，以及其他闭锁、皮肤异常和骨畸形，而携带 EPCAM 突变的患者则有孤立性先天性腹泻。
Holt-Danborg 等人（2019）在 3 名 DIAR3 综合征患者中鉴定出 SPINT2 基因纯合或复合杂合突变（参见 Y163C, 605124.0007 和 W149X, 605124.0008）。Holt-Danborg等人（2019）在对已发表病例的回顾中发现，在来自26个家族的34名患者中，发现了13种不同的SPINT2变异，包括3个提前终止密码子、2个起始密码子去除和3个规范剪接位点变异，支持作为致病机制的功能丧失。最常见的变异是 Y163C，在 68 个疾病等位基因中的 40 个（59%）中观察到。七名不相关的 Y163C 突变患者具有共同的单倍型，表明这是一个创始人突变。
