多发性硬化症，易感性，3；MS3
细胞遗传学定位：5p13.2 基因组坐标（GRCh38）：5:33,800,001-38,400,000
▼ 说明
多发性硬化症-3（MS3）是一种以多灶性脱髓鞘为特征的中枢神经系统（CNS）慢性炎症性疾病（Kallio等人总结，2009）。
关于多发性硬化症遗传异质性的讨论，参见MS1（126200）。
▼ 测绘
与 IL7R 基因的关联
Gregory et al.（2007）发现T-to-C SNP（rs6897932；rs6897932；rs6897932）之间存在显着关联。染色体5p13上IL7R基因（146661）跨膜结构域中的thr244到ile）与多发性硬化症的易感性。研究结果在 1,055 名 MS 患者中观察（对于 C 等位基因，P = 0.0006），并在 3 个孤立的欧洲人群或欧洲后裔人群（分别包括 438、1,338 和 1,077 名患者）中进行了复制。对所有基于家庭和病例对照数据集的综合分析得出p值为2.9 x 10（-7）。功能表达研究表明，rs6897932 的 C 等位基因影响外显子 6 的选择性剪接，导致携带风险等位基因的个体外显子跳跃增加并增加可溶性 IL7R 的产生。这导致膜结合的IL7R表达减少，从而导致IL7（146660）/IL7R信号传导减少。
Lundmark等人（2007）在来自北欧国家的1,210名MS患者中发现疾病发展与IL7R基因中的几个SNP（rs6897932、rs6871748和rs2303137）之间存在关联。Bonferroni 校正后所有结果均显着。进一步的分析，包括单倍型频率的估计，表明 rs6897932 与 MS 风险最密切相关。Lundmark et al.（2007）也发现与对照组相比，MS个体脑脊液中IL7R mRNA的表达增加。
国际多发性硬化症遗传学联盟（International Multiple Sclerosis Genetics Consortium，2007）在一项涉及 1,540 个 MS 家族三人组、2,322 个病例受试者和 5,418 个对照受试者的多阶段全基因组关联研究中证实了 rs6897932 与 MS 的显着关联。
O\'Doherty 等人（2008）研究了来自明尼苏达州奥姆斯特德县和北爱尔兰贝尔法斯特的 2 个孤立病例对照集合，分别涉及 208 名 MS 患者和 413 名对照，以及 463 名 MS 患者和 532 名对照。rs6897932 C 等位基因与 MS 的关联在奥姆斯特德县组中得到证实，但在贝尔法斯特组中并未得到证实。
D\'Netto et al.（2009）在一项针对 211 名 MS 患者和 182 名无关对照的病例对照研究中发现 MS 与 rs6897932 之间存在关联（OR, 1.54；p = 0.013）。然而，来自 43 个多发性多发性硬化症家族的 211 名患者和 521 名未受影响的亲属中，SNP 和 MS 之间没有显着关联。
Fang et al.（2011）发现 107 名日本传统 MS 患者与 158 名对照者相比，rs6897932 的 C 等位基因与 CC 基因型之间存在显着关联。传统 MS 患者中 C 等位基因的频率为 90.65%，对照组为 79.75%（OR 为 2.46，校正 p 值为 0.0020）。常规MS患者CC基因型频率为81.31%，对照组为63.29%（OR为2.52，校正p值为0.0048）。当患者被归类为非 NMO（视神经脊髓炎）MS 时，也得到了类似的结果。未观察到该 SNP 与视神经脊髓 MS 或 NMO 患者之间存在关联。Fang et al.（2011）得出结论，该 SNP 是亚洲人群中非 NMO MS 和传统 MS 的重要危险因素。
与 C7 基因的关联
在芬兰南博滕区，多发性硬化症的患病率和家族发生率异常高。Kallio et al.（2009）在72例芬兰MS病例中筛选了染色体5p15-q11风险区的单倍型，其中大多数由于起源于南博滕区而具有遥远的谱系相关性。对芬兰多发性硬化症家族中 45-Mb 风险区域的单倍型分析显示，与 IL7R 基因的关联性较小（p = 0.04），而最显着的关联性与覆盖 C7 基因（217070）和 HEATR7B2 基因的 8-SNP 单倍型有关。 （p = 0.0001），位于IL7R基因的5.1-Mb着丝粒处。芬兰分离的 MS 患者的孤立样本显示与 24-SNP 单倍型显着相关（p = 4.0 x 10（-4）），组合数据集显示与 C7-HEATR7B2 区域显着关联（p = 3.2 x 10（-4）） -6），修正p = 0.012，OR = 2.73）。在 20 名芬兰多发性硬化症患者和 32 名未受影响的对照者的血清和血浆中，含有 C7 的末端补体复合物在具有已确定风险单倍型的个体中显示出活性增加。作者报告说，C7-HEATR7B2 和 IL7R 位点不存在连锁不平衡。Kallio 等人（2009）指出，对来自芬兰、挪威、瑞典和美国的更多异质人群的研究表明与其他 C7-HEATR7B2 风险单倍型存在关联。
