B 细胞抗增殖因子 4；BTG4
B 细胞易位基因 4
PC3B
HGNC 批准的基因符号：BTG4
细胞遗传学定位：11q23.1 基因组坐标（GRCh38）：11:111,383,826-111,514,725（来自 NCBI）
▼ 说明
BTG4 基因编码 CCR4-NOT 脱腺苷酶复合物的关键转换因子（参见 604917），并参与母体 mRNA 的衰变，这是启动合子分裂所必需的，而合子分裂是胚胎发育的第一步（Zheng et al., 2020）。
▼ 克隆与表达
Buanne等人（2000）鉴定出BTG4，它是生长抑制基因PC3/BTG/TOB家族的一个新成员。利用大鼠 PC3 蛋白序列的保守部分，他们鉴定了一个 老鼠 Pc3b 序列，并将其用作查询以在 EST 数据库中检索其人类对应物。他们获得了假定的人类 BTG4 cDNA 的全长序列，该序列编码推导的 223 个氨基酸的蛋白质，计算分子量为 25 kD。该蛋白含有蛋白激酶 C 和酪蛋白激酶 II 的潜在磷酸化位点。它与小鼠 Pc3b 具有大约 73% 的氨基酸序列同一性。Buanne等人（2000）证明BTG4具有抗增殖特性并能诱导G1期停滞。对人和睾丸组织的 Northern 印迹分析仅在睾丸中检测到 1.4 kb 的转录物。RT-PCR 在小鼠中显示在卵母细胞和植入前胚胎中高表达。对小鼠发育过程中 Pc3b 表达的分析表明，在妊娠中期嗅上皮中存在特定定位，表明 BTG4 可能参与神经元结构的分化。
通过对人卵母细胞进行免疫荧光染色，Zheng et al.（2020）观察到BTG4蛋白仅在生发囊泡破裂后才存在。
▼ Mapping
Buanne等（2000）通过辐射杂交分析将BTG4基因定位到染色体11q23。
▼ 分子遗传学
4例无血缘关系的中国女性因受精卵未能进行合子卵裂而导致不孕（OZEMA8；619009），Zheng et al.（2020）鉴定了BTG4基因（605673.0001-605673.0004）突变的纯合性。体内研究表明，突变合子中母体 mRNA 的衰变过程受到破坏，作者认为这是无法进行合子分裂的机械解释。
Liu等人（2021）在一名因受精卵未能进行合子卵裂而导致不孕的35岁中国女性中，鉴定出BTG4基因（W95C；W95C；605673.0005）与家族中的表型完全分离，并且在中国生育女性的内部数据库或gnomAD数据库中没有发现。功能分析显示BTG4-CNOT7（604913）与W95C突变体的相互作用完全丧失，从而破坏了BTG4作为转换因子的正常功能。
▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：
.0001 卵母细胞/受精卵/胚胎成熟停滞 8
BTG4、ALA56THR
一名中国妇女（家庭1）因受精卵未能进行合子卵裂而导致不孕（OZEMA8；619009），Zheng et al.（2020）鉴定了BTG4基因中c.166G-A转换（c.166G-A, NM_017589.4）的纯合性，导致a56到thr（A56T）的取代BTG 结构域的 Box-A 螺旋基序内高度保守的残基。她的近亲父母都是该突变的杂合子，公共变异数据库中没有发现这种突变。免疫共沉淀研究表明，野生型 BTG4 与 CNOT7（604913）相互作用，而 A56T 变体则完全消除了这种相互作用。体内研究进一步表明，A56T 合子中母体 mRNA 的衰变过程被破坏，作者认为这是合子分裂失败的机制解释。
.0002 卵母细胞/受精卵/胚胎成熟停滞 8
BTG4、GLN25TER
一名中国妇女（家庭2）因受精卵未能进行合子卵裂而导致不孕（OZEMA8；619009），Zheng et al.（2020）鉴定了BTG4基因中c.73C-T转换（c.73C-T, NM_017589.4）的纯合性，导致gln25-to-ter（Q25X）取代高度保守的残基。她的近亲父母都是该突变的杂合子，公共变异数据库中没有发现这种突变。转染的 HeLa 细胞的免疫印迹分析显示突变蛋白水平不可检测。
.0003 卵母细胞/受精卵/胚胎成熟停滞 8
BTG4、MET1？
一名中国妇女（家庭3）因受精卵未能进行合子卵裂而导致不孕（OZEMA8；619009），Zheng et al.（2020）鉴定了BTG4基因中c.1A-G转变（c.1A-G, NM_017589.4）的纯合性，导致met1-to-?（M1?）取代高度保守的起始密码子。无法从她未受影响的父母处获取 DNA 进行分离分析。该突变在gnomAD数据库中发现频率较低（0.0000123）。转染的 HeLa 细胞的免疫印迹分析显示突变蛋白水平不可检测。
.0004 卵母细胞/受精卵/胚胎成熟停滞 8
BTG4、4-BP DEL、NT475
一名中国妇女（家庭4）因受精卵未能进行合子卵裂而导致不孕（OZEMA8；619009），Zheng et al.（2020）鉴定了 BTG4 基因中 4 bp 缺失（c.475_478del，NM_017589.4）的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Ile159LeufsTer15）。她的近亲父母都是突变杂合子。转染的 HeLa 细胞的免疫印迹分析表明产生了大约 20 kD 的截短突变蛋白，与大约 34 kD 的野生型蛋白相反。
.0005 卵母细胞/受精卵/胚胎成熟停滞 8
BTG4、TRP95CYS
一名35岁的中国女性因受精卵未能进行合子卵裂而导致不孕（OZEMA8; 619009），Liu等人（2021）鉴定了BTG4基因中c.285G-C转变的纯合性，导致保守残基处的trp95-to-cys（W95C）取代。该变异以杂合性形式存在于她的近亲父母和一个可生育的姐妹中，并且在包含 1000 多名正常怀孕的中国女性的内部数据库或 gnomAD 数据库中均未发现该变异。对转染的 HeLa 细胞的分析表明，BTG4-CNOT7（604913）与 W95C 突变体的相互作用完全丧失，从而破坏了 BTG4 作为转换因子的正常功能。
