MELANOPHILIN; MLPH
缺少 C2 结构域的突触结合蛋白样蛋白 A；SLAC2A
HGNC 批准的基因符号：MLPH
细胞遗传学定位：2q37.3 基因组坐标（GRCh38）：2:237,486,410-237,555,322（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
在稀释（d）、灰白（ash）和铅（ln）3种色素突变中，黑色素合成正常，但黑素体运输受损，导致细胞核周区域黑素体聚集（西尔弗斯，1979）。遗传证据表明，这些基因座编码的蛋白质在相同或重叠的途径中发挥作用。所有 3 个突变都具有相同的表型。此外，Matesic et al.（2001）指出，非刺豚鼠背景上的双重和三重纯合突变体组合具有与任何单独的单一突变无法区分的表型。此外，所有3个突变均被细胞自主的、半显性的“稀释抑制子”（dsu）（609207）抑制。Matesic et al.（2001）通过定位克隆，在小鼠中鉴定出了一个基因，他们将其命名为亲黑素（Mlph），编码Rab效应家族的一个新成员。Northern 印迹分析表明，3 Mlph 转录物在大多数成人组织中表达，其中在上皮富集组织（如肾、肺、皮肤、小肠和胃）中表达最高。Matesic et al.（2001）确定铅小鼠的Mlph基因发生突变。Rab27a（603868）和肌球蛋白Va（160777）基因分别发生灰白和稀释突变。Matesic et al.（2001）提出，Mlph 可能作为 MyoVa 和 Rab27a 转运复合物的一部分发挥作用。
▼ 基因功能
Matesic et al.（2001）指出，所有具有特征的Griscelli综合征患者（214450）都携带MYOVA或RAB27A基因突变。因此，发现患有 Griscelli 综合征的患者或患有其他色素沉着不足疾病的患者出现 MLPH 基因突变也就不足为奇了。
Fukuda et al.（2002）证实了MyoVa、Rab27a和促黑素之间的相互作用。通过对小鼠构建体进行缺失分析和定点突变，他们确定亲黑素的突触结合蛋白（见185605）样结构域与Rab27a和Rab27b（603869）亚型相互作用，而亲黑素的C端一半与亲黑素的球状尾结合。妙娃。Rab27a-亲黑素-MyoVa 蛋白复合物可以从小鼠黑素细胞中免疫沉淀。
▼ 测绘
Stumpf（2022）根据MLPH序列（GenBank BC001653）与基因组序列（GRCh38）的比对，将MLPH基因定位到染色体2q37.3。
小鼠Mlph基因位于染色体1上与人类2q37同线性同源的区域（Matesic et al., 2001）。
▼ 分子遗传学
一名 16 岁土耳其男孩患有 3 型格里塞利综合征（GS3；Menasche et al.（2003）鉴定出 MLPH 基因（R35W；R35W；606526.0001）。
Westbroek 等人（2011）在来自 3 个不同的具有 GS3 的近亲阿拉伯家族的 7 名受影响个体中，鉴定出先前报道的 R35W 突变的纯合性，该突变在所有 3 个家族中与疾病完全分离。
Cagdas等人（2012）在2名无关的土耳其GS3儿童中鉴定出MLPH基因突变的纯合性：女孩为复发性R35W突变纯合，而男孩为无义突变纯合（E98X；606526.0002）。
Nouriel et al.（2015）在一名患有 GS3 的 3 岁阿拉伯男孩中鉴定出 MLPH 基因中 R35W 突变的纯合性。
在一名患有 GS3 的 31 岁阿尔及利亚女性中，Kassem Youssef 等人（2018）鉴定出 MLPH 基因中复发性 R35W 突变的纯合性。
▼ 动物模型
家猫的淡表型影响真黑素和褐黑素色素途径。例如，黑色色素沉着与稀释剂组合呈现灰色，橙色色素沉着与稀释剂组合呈现奶油色。通过连锁分析，Ishida et al.（2006）将稀释物定位到猫染色体1的一个区域，该区域显示出与人类染色体2的同线性同源性，其中包括MLPH基因。他们在稀有猫中发现了 Mlph 基因外显子 2 中的 1 bp 缺失，导致该蛋白质过早终止。
Drogemuller 等人（2007）在犬 Mlph 基因非翻译外显子 1 的最后一个核苷酸上鉴定出一个 SNP，-22G-A，它与来自 7 个不同品种的 65 只稀犬的表型完美相关。-22A 等位基因预计会使剪接效率降低 8 倍。定量 RT-PCR 显示，与野生型动物相比，稀释动物仅具有约 25% 的 Mlph 转录本。
Demars et al.（2018）通过对蓖麻和龙猫品种进行基因分型分析了2个候选Mlph变异的等位基因分离，发现导致移码的1-bp缺失（c.585delG）是与稀释表型相关的致病变异。作者在兔子中鉴定出 3 种不同的 Mlph 转录本：野生型同种型、外显子跳跃同种型和保留内含子同种型。在 c.585delG 变体纯合的稀释兔中，Mlph 转录物显着减少，但各种 Mlph 亚型没有区别，而杂合子和野生型动物具有相似的特征。
▼ 等位基因变异体（2 Selected Examples）:
.0001 格里斯切利综合征，3 型
MLPH、ARG35TRP
一名 16 岁土耳其男孩（PA）患有格里塞利综合征 3 型（GS3；609227），由 Sanal 等人（2002）首次报道为个体 P13，Menasche 等人（2003）在 MLPH 基因的外显子 1 中鉴定出纯合的 103C-T 转换，导致预测的 arg35-to-trp 取代（ R35W）。对患者毛干的显微镜分析显示出大块色素，这是格里塞利综合征的一个特征。该患者于 10 岁时就诊，在 6 年的随访中没有出现免疫或神经症状。Cagdas et al.（2012）对24岁的患者P13/PA进行了随访，仍然仅表现出色素稀释。
Westbroek 等人（2011）在来自 3 个具有 GS3 的不同近亲阿拉伯家族的 7 名受影响个体中鉴定出先前报道的 R35W 突变的纯合性，他们称该突变发生在外显子 2 中。该变异在所有 3 个家族中与疾病完全分离。与对照细胞相比，患者黑素细胞中的定量 RT-PCR 显示 MLPH mRNA 表达虽小但具有统计学显着性降低。蛋白水平的蛋白质印迹分析显示，患者黑素细胞裂解物中几乎不表达 MLPH 蛋白表达。作者使用激光扫描共聚焦显微镜分析了用野生型 MLPH 或 R35W 突变体电穿孔的对照黑素细胞，观察到过表达 R35W 的细胞中典型的 Griscelli 分布模式，注意到黑素体特异性标记 PMEL17（155550）在核周区域的积累和树突和树突尖端不存在它。此外，野生型 MLPH 的过度表达可以挽救患者黑素细胞中黑素体的核周积累。对转染HEK细胞的研究表明，野生型MLPH与小GTPase RAB27A（603868）发生共免疫沉淀，而R35W突变体则不然，这表明MLPH的保守R35氨基酸在结合RAB27A方面很重要。
Cagdas et al.（2012）在一名患有 GS3 的 9 岁土耳其女孩中发现了复发性 R35W 突变。
Nouriel et al.（2015）在一名患有 GS3 的 3 岁阿拉伯男孩中鉴定出 MLPH 基因中 R35W 突变的纯合性。尽管他的父母否认有血缘关系，但两人都是来自希伯伦地区的穆斯林阿拉伯人；作者指出，这与 Westbroek 等人（2011）报告的 7 名受影响者居住在同一地区，这表明可能存在创始人效应。
.0002 格里斯切利综合征，3 型
MLPH、GLU98TER
一名 11 岁土耳其男孩，近亲结婚生，患有格里塞利综合征 3 型（GS3；609227），Cagdas 等人（2012）鉴定了 MLPH 基因中 glu98-to-ter（E98X）取代的纯合性。没有报道家庭隔离。
