TAFAZZIN，磷脂-溶血磷脂转糖酶; TAFAZZIN
TAZ
G4.5
HGNC 批准的基因符号：TAFAZZIN
细胞遗传学定位：Xq28 基因组坐标（GRCh38）：X:154,411,539-154,421,726（来自 NCBI）
▼ 说明
心磷脂是一种具有 4 个酰基的复杂甘油磷脂，定位于线粒体内膜，在线粒体结构和功能中发挥作用。TAZ 是一种线粒体转酰基酶，可催化未成熟心磷脂重塑为其含有主要四亚油酰基部分的成熟组合物（Acehan 等，2011）。
▼ 克隆与表达
Bione等人（1996）鉴定出位于Barth综合征（302060）基因丰富区Xq28中的一个基因。该基因被他们称为 G4.5，在心肌和骨骼肌中高水平表达。初级 G4.5 转录物的选择性剪接产生了不同的 mRNA，编码 N 末端和中心区域不同的蛋白质。这些蛋白质被 Bione 等人（1996）称为 tafazzins，与其他蛋白质没有已知的相似之处。最长的编码蛋白质含有292个氨基酸。蛋白质的两个区域可能具有重要的功能。N 末端 30 个残基的高度疏水性延伸可用作膜锚定。最短形式的tafazzins（缺少前2个外显子）在N末端不具有任何疏水序列，并且可能是可溶性细胞质蛋白。第二个可变区是氨基酸 124 和 195 之间的中心部分。去除外显子 5、6 和 7 将逐渐缩短蛋白质的亲水结构域，该结构域可能作为与其他蛋白质相互作用的暴露环。因此，两种最丰富的形式在外显子 5 编码的序列上有所不同，外显子 5 也是最长且最亲水的。RT-PCR 显示白细胞、成纤维细胞、心脏和骨骼肌中多种 TAZ 变体的组织特异性表达。
▼ 基因结构
Bione et al.（1996）确定TAZ基因含有11个外显子，其5-prime末端对应到CpG岛。
▼ 测绘
Bione等人（1996）通过定位克隆，在Xq28的关键Barth综合征区域内鉴定出了TAZ基因。
▼ 基因功能
Claypool 等人（2006）表明，酵母 Taz 通过 18 个氨基酸的完整界面膜锚定点定位于线粒体内膜和外膜，该锚定点整合到脂质双层中，但不通过脂质双层。该结构域内的几个残基在小鼠和人类 TAZ 中要么是保守的，要么是相同的。酵母 Taz 界面膜锚内保守残基的突变通过将蛋白质错误定位到线粒体基质或改变其在线粒体膜内的组装来改变其膜关联。
Sessions 等人（2009）通过使用成熟的 22,632 双链 RNA 文库在黑腹果蝇细胞中进行全基因组 RNA 干扰筛选，鉴定了登革热病毒（见 614371）遗传所需的昆虫宿主因子。该筛选鉴定了 116 个候选登革热病毒宿主因子（DVHF）。尽管其中一些先前与黄病毒有关，但大多数 DVHF 最近与登革热病毒遗传有关。双翅目 DVHF 具有 82 个易于识别的人类同源物，并且使用靶向短干扰 RNA 筛选，他们显示其中 42 个是人类 DVHF。其中包括NPR2（108961）、SEC61B（609214）、TMEM214、TAZ、EXDL2和CNOT2（604909）。Sessions 等人（2009）得出的结论是，这种重叠表明双翅目动物和人类宿主之间所需因子的显着保守。
Houtkooper 等人（2009）概述了目前有关 tafazzin 在心磷脂代谢中的作用的知识。此外，他们对人体组织中不同的 tafazzin mRNA 剪接变体进行了定量 PCR 分析，并将其与组织心磷脂谱相关联。数据表明，缺乏外显子 5 的 tafazzin 最有可能代表活性的 tafazzin 变体，但不排除其他变体参与心磷脂重塑。
▼ 分子遗传学
巴特综合征（BTHS；302060），Bione 等人（1996）发现了 tafazzin 基因的突变，该突变在开放解读码组中引入了终止密码子，从而中止了大多数假定蛋白质的解析。对 4 个 Barth 综合征家族成员的 DNA 样本进行突变分析，Ades 等人（1993）和 Bolhuis 等人（1991）使用 2 个大家族进行基因连锁图谱分析，以及 2 个具有以下诊断特征的较小家族的 DNA 样本： Bione等人（1996）在所有患者中发现了独特的突变。1 例突变位于替代外显子之一的外显子 7（300394.0004）。预计该突变会导致大多数 tafazzin 蛋白截短，但一些缺少外显子 7 的次要形式仍然可以合成。其他3个突变（300394.0001、300394.0002和300394.0003）位于第二外显子和内含子2的3-prime剪接处。
D\'Adamo 等人（1997）分析了另外 8 名 Barth 综合征先证者的 G4.5 基因，并鉴定了其中 6 名先证者的突变（参见例如 300394.0006）。此外，在来自3个家庭的被诊断患有X染色体连锁婴儿心肌病和/或心内膜弹力纤维增生症的受影响个体中，D\'Adamo等人（1997）在G4.5中发现了1个bp缺失和错义突变。基因（分别为300394.0005和300394.0014）。D\'Adamo et al.（1997）指出，这些患者的临床数据有限，无法确定是否存在 Barth 综合征的其他特征；他们建议，即使没有典型的巴斯综合征症状，G4.5 基因的突变也应被视为影响男性的婴儿 CMD 的可能原因。
Bleyl等（1997）通过SSCP和直接测序对左心室心肌致密化不全家系（LVNCX，见302060）的G4.5基因突变进行了筛选，发现了G4.5基因197位的新的甘氨酸-精氨酸取代。 tafazzin基因（300394.0006）。
Johnston et al.（1997）评估了14个Barth综合征家系，发现G4.5基因全部发生突变，其中5个错义突变（见例如300394.0006），4个剪接位点突变（见例如300394.0007），3个缺失， 1 个插入和 1 个无义突变。14 个突变中的 9 个预计会显着破坏 G4.5 的蛋白质产物。外显子 3 和 8 中错义突变的发生表明这些外显子编码 G4.5 蛋白的重要部分。
Cantlay 等人（1999）在 7 年的时间里，在英国布里斯托尔一家医院就诊的 5 个不相关的 Barth 综合征家庭的受影响个体和必然携带者中，发现了 G4.5 基因的突变（参见，例如， 300394.0006）。作者认为，巴斯综合征可能比之前认为的更为常见，并得出结论，所有患有特发性扩张型心肌病的年轻男性儿童都应该接受潜在的巴斯综合征检查。
Chen等（2002）分析了27例日本左室致密化不全患者的G4.5基因，其中包括10个家族的14例家族性病例和13例散发病例，发现1个家族存在剪接位点突变（300394.0013）。对迄今为止在 38 例报告的巴斯综合征和其他心肌病病例中发现的 G4.5 突变进行的审查显示，突变的位置或类型与心脏表型或疾病严重程度之间没有相关性。
▼ 动物模型
Xu等人（2006）产生了无法表达全长tafazzin的纯合果蝇突变体，并观察到心磷脂减少了80%，其分子组成多样化，与巴斯综合征患者中观察到的变化相似。其他磷脂不受影响。带有tafazzin突变的果蝇表现出运动活性降低，它们的间接飞行肌肉表现出频繁的线粒体异常，主要出现在嵴膜上。Xu等（2006）得出结论，全长tafazzin的缺乏是导致心磷脂缺乏的原因，心磷脂缺乏是疾病机制中不可或缺的一部分，并导致线粒体肌病。
Acehan等人（2011）利用诱导型短发夹RNA（shRNA）在小鼠早期胚胎中靶向敲低Taz。Taz 敲低导致四亚油酰心磷脂含量急剧下降，同时转向更饱和的心磷脂种类和单溶心磷脂的积累。骨骼肌的超微结构异常在 2 个月大时变得明显，心肌在 8 个月大时变得明显。其他组织未见异常。线粒体异常包括线粒体结构破坏、增殖、空泡化和线粒体自噬迹象。受影响的肌肉还表现出肌原纤维紊乱以及线粒体和内质网相关囊泡的扩张。Taz 敲低导致心脏功能受损，左心室扩张和肌肉质量损失，缩短分数和射血分数降低。Acehan et al.（2011）得出结论，持续心磷脂缺乏对肌节组织中的线粒体结构具有渐进和累积的影响。
Soustek 等人（2011）孤立地使用诱导型 shRNA 敲低了小鼠中的 Taz 表达，并报告了与 Acehan 等人（2011）类似的发现。Soustek et al.（2011）发现Taz-knockdown比目鱼肌在2月龄时等长收缩强度降低。
▼ 等位基因变异体（14个选例）：
.0001 巴斯综合症
TAFAZZIN，IVS2AS，GA，-1
患有Barth综合征的GW患者（BTHS；302060），Bione等人（1996）证明了Barth综合征基因内含子2的3-引物末端-1位（其cDNA的核苷酸位置527-1）处有G到A的转变。由于 G 是紧邻突变 3 引物的碱基（在外显子 3 中），因此 AG 剪接位点被重建，有 1 bp 的移位。因此，RT-PCR 分析显示出正常大小的条带。然而，对凝胶纯化条带的直接测序表明 cDNA 中存在 1 个碱基缺失，从而在剪接点后的 3 个残基处引入了终止密码子。另请参见 302060.0003。
.0002 巴斯综合症
塔法津，TYR51TER
患有巴斯综合征（BTHS；Barth等人（1983）首次报道了Xq28（302060），Bolhuis等人（1991）证明了与Xq28的连锁性。在受影响的家族成员中，Bione 等人（1996）在其 cDNA 的核苷酸位置 441 处发现了 C 到 G 的颠换，导致 tyr51 到 ter（Y51X）的取代。突变位于第二个外显子。Barth et al.（2004）提供了血统书的更新。
.0003 巴斯综合症
TAFAZZIN、IVS2AS、GC、-1
患有Barth综合征的K患者（BTHS；302060），Bione et al.（1996）证明内含子2的最后一个核苷酸（cDNA核苷酸527-1）存在G到C的颠换。因此，与患者GW（302060.0001）一样，该突变影响了3-prime剪接信号。
.0004 巴斯综合症
TAFAZZIN，1-BP INS，NT868
患有Barth综合征的OAT患者（BTHS；302060），先前由 Ades 等人（1993）报道，Bione 等人（1996）在 cDNA 核苷酸 868 后的外显子 7 中鉴定出 1-bp 插入，在 201 个氨基酸后引入移码和终止密码子。
.0005 巴斯综合症
TAFAZZIN，1-BP DEL
在澳大利亚一个大家庭的受影响成员中，其中男性在婴儿早期死于先天性扩张型心肌病（BTHS；302060），最初由 Gedeon 等人（1995）报道，D'Adamo 等人（1997）在 G4.5 基因的外显子 8 中发现了 1-bp 缺失，导致移码并导致终止密码子18个核苷酸。该突变导致所有假定的 tafazzins 基因被敲除。因此，这种疾病的严重临床表现（6 名受影响的男性和 8 名疑似受影响的男性中有描述）可能与突变的严重程度有关。
.0006 巴斯综合症
TAFAZZIN，GLY197ARG
Bleyl 等（1997）在犹他州的一个家庭中观察到 6 名男性新生儿出现左心室衰竭和心律失常，并伴有孤立性左心室致密化不全（LVNC）的特征性超声心动图表现。2 名患者出现中性粒细胞减少，另一名患者出现肌肉无力。遗传连锁分析将致病基因定位于Xq28。Bleyl等人（1997）用SSCP筛选了G4.5基因，直接测序发现外显子8发生GA转变，导致高度保守的残基处发生gly197到arg（G197R）的取代。该突变在家族中与 LVNC 分离，并且在 300 名无关女性中未发现。
一名死于巴斯综合征（BTHS；302060）14个月大时，D'Adamo等人（1997）鉴定出G4.5基因中的G197R突变。患者表现出扩张型心肌病、中性粒细胞减少症和 3-甲基戊二酸尿症。
Christodoulou 等人（1994）先前在 6.5 岁时研究了一名患有 Barth 综合征的男孩，Johnston 等人（1997）鉴定了 G4.5 基因的 877G-A 过渡外显子 8，导致 G197R 取代。该患者在 3 个月大时出现充血性心力衰竭，并反复发作中性粒细胞减少症。6.5岁时，他的身高、体重和头围均低于第三百分位，面部表情呈肌病，说话带有鼻音。超声心动图显示心脏中度增大，左心室扩张，但无流出道梗阻。肌肉体积、力量和张力均下降，步态蹒跚。
Cantlay等人（1999）在2个Barth综合征家系中鉴定出G4.5基因中的G197R突变。一个家庭有 2 代以上 5 名男孩的病史，他们在 4 至 6 个月大时死于心肌病。在先证者未受影响的姐妹、母亲和姨妈中检测到了这种突变。在另一个家庭中，先证者在 6 个月大时出现扩张型心肌病，并被发现存在生长障碍、骨骼肌病、间歇性中性粒细胞减少症和尿 3-甲基戊二酸升高。他在 11 个月大时接受了心脏移植，并于 7 岁时死于 T 细胞非霍奇金淋巴瘤。他的母亲和外祖母也携带这种突变。Steward等人（2010）研究了后者家族的一个遥远分支，其中一位已知的G197R突变携带者生下一名男婴，该男婴在1周大时因室性心律失常引发的心脏代偿失调而死亡。这个家族的疾病表现各不相同：患有 BTHS 的表弟原本状况良好，直到他 1 岁时在运动里程碑方面落后，2.5 岁时出现喂养问题和嗜睡，3.5 岁时被诊断患有 CMD，并需要几个月的心脏移植之后。另一位表弟在他的弟弟被确诊为 BTHS 后才被诊断出患有 BTHS，他的弟弟在 3 个月大时患上了 CMD，但没有中性粒细胞减少症；当他 3.5 岁时被诊断出患有近端肌病时，哥哥唯一的症状就是近端肌病。
Hastings 等人（2009）在 2 位患有 Barth 综合征的兄弟及其受影响的表弟以及另一位无关的 BTHS 患者中发现了 TAZ 基因中的 G197R 突变。这4名患者的面部特征在婴儿期最为明显，包括额头高而宽、下巴突出、脸颊丰满的圆脸、大耳朵和深陷的眼睛。
.0007 巴斯综合症
TAFAZZIN、IVS1DS、GC、+5
Kelley等（1991）家谱2的先证者患有Barth综合征（BTHS；302060），Johnston et al.（1997）证明了 G4.5 基因内含子 1 中核苷酸 5 处的 G-to-C 颠换。该突变破坏了转录本的正常加工。先证者在 4 个月大时出现充血性心力衰竭，并被发现有双心室扩张肥厚。肌电图显示与肌病一致的变化，代谢研究显示轻度乳酸性酸中毒，尿中乳酸、富马酸、3-甲基戊二酸和 3-甲基戊二酸水平升高。2岁时，他的中性粒细胞绝对计数较低，但没有异常细菌感染。认知发育正常，但生长速度低于第三百分位数，近端和远端肌肉无力持续存在。先证者有 2 位叔叔，分别在 8 个月和 11 个月大时死于“大规模心脏扩大”，第三位叔叔在儿童期和青春期早期患有肌张力减退、虚弱、运动不耐受和生长障碍。
.0008 巴斯综合症
TAFAZZIN，IVS3DS，GA，+110
Sakamoto et al.（2001）在一名日本巴斯综合征（BTHS）患者体内发现了TAZ基因的异常内含子突变。302060）。患者发育迟缓，4岁时被诊断出患有心肌病。9岁时，他的中性粒细胞计数异常低。心电图变化包括 ST-T 波压低。发现 3-甲基戊二酸、3-甲基戊二酸和乙基羟丙烯酸的尿排泄增加。10岁时突然死亡。RT-PCR 显示由于外显子 3 和 4 之间插入了 106 个碱基，导致外显子 3 出现异常剪接和延伸。基因组 DNA 在新切割位点下游 4 个碱基处显示出内含子突变。突变 IVS3+110G-A 创建了一个新的 5-prime 剪接位点，显示 GC 但不显示 GT，并且额外的剪接位点优先于上游真实剪接位点使用。
.0009 巴斯综合症
TAFAZZIN，CYS118ARG
一名 5 个月大的男婴，患有心室致密化不全，伴有扩张、轻度肥厚的心脏，超声心动图显示收缩功能差，临床心力衰竭，还患有中性粒细胞减少症和 3-甲基戊二酸尿症（BTHS；302060），Ichida et al.（2001）在TAZ基因中发现了一个352T-C转换，导致cys118到arg（C118R）的取代。未受影响的母亲是相同突变的杂合子。
.0010 巴斯综合症
TAFAZZIN，IVS1AS，AG，-2
Ichida et al.（2001）在 TAZ 基因的外显子 2（398-2A-G）中发现了一个剪接受体位点突变，导致了经典 Barth 综合征（BTHS；BTHS；302060）至致命性婴儿扩张型心肌病至迟发性有症状和无症状扩张型心肌病。在这个家庭中，5 个不同的同胞中有 6 名男性受到影响，这些男性有近亲关系，并通过携带者女性有联系。
.0011 巴斯综合症
塔法津，ARG94SER
日本BTHS（BTHS; Sakamoto et al.（2002）在患有与异常线粒体、周期性中性粒细胞减少症和3-甲基戊二酸尿症相关的心肌病的患者（302060）中，在TAZ基因中发现了一个新的错义突变，从arg94到ser（R94S）。
.0012 巴斯综合症
TAFAZZIN、4-BP DEL、AGTG
一名 12 岁男孩患有巴特综合征（BTHS；302060），Marziliano 等人（2007）在从其未受影响的母亲遗传的 TAZ 基因的外显子 8 中发现了 4-bp 缺失。该男孩在 3 个月时检测出患有左心室致密化不全和扩张型心肌病、骨骼肌病、复发性口腔阿弗他溃疡和周期性中性粒细胞减少症。左心室功能自5岁起逐渐改善，并变得亚临床且正常；他 11 岁时出现复发性溃疡和肌病症状。患者的外周血样本显示，与对照组相比，TAZ 表达并未显着降低，但先证者 6 个月时进行的心内膜心肌活检中，心肌 TAZ 表达显着低于年龄匹配的对照组。在对照组中，TAZ 表达也随着年龄的增长而下降，这表明 tafazzin 在胎儿和产后早期至关重要。先证者还携带LDB3基因杂合突变（605906），该突变与左心室致密化不全相关。患者的父亲和兄弟也携带LDB3突变，并且有左心室小梁的证据，但没有功能障碍。LDB3突变的意义尚不清楚。
.0013 巴斯综合症
TAFAZZIN、IVS8AS、GC、-1
在一个日本大家族中，有4代以上男性婴儿不明原因死亡史，其中先证者和一名远房男性亲属分别在2个月和3个月大时出现心力衰竭和左心室致密化不全（BTHS；302060），Chen et al.（2002）在TAZ基因的IVS8中发现了-1G-C颠换。对杂合载体 RNA 的 RT-PCR 分析证实，该突变废除了内含子 8 剪接受体序列的剪接，导致外显子 9 的跳过。在 100 个日本人或 100 个白种人对照中未发现该突变。
.0014 巴斯综合症
TAFAZZIN，GLY240ARG
2个无血缘关系的家庭，其中多名男性在婴儿期死于扩张型心肌病（BTHS；302060），D\'Adamo et al.（1997）在TAZ基因的外显子10中发现了一个1006G-A转变，导致gly240到arg（G240R）的取代。在其中 1 个家族中，最初由 Lindenbaum 等人（1973）报道为患有心内膜弹力纤维增生症，在 3 个专性携带者中检测到 G240R 突变。在另一个家庭中，3名受影响的男性在婴儿期死于心力衰竭，尸检时被诊断为心内膜弹力纤维增生症，所有受影响的个体和先证者的母亲都检测到了这种突变。在 100 个正常染色体中未发现该突变。
