发育迟缓，伴有或不伴有面部畸形和自闭症; DEDDFA

有证据表明，伴或不伴畸形相和自闭症的发育迟缓（DEDDFA）是由染色体 7q21 上 TRRAP 基因（603015）的杂合突变引起的。

▼ 说明

伴有或不伴有畸形相和自闭症的发育迟缓（DEDDFA）是一种复杂的神经发育障碍，从婴儿期或幼儿期就明显可见，并与不同程度的智力发育受损有关。一些患者可能会受到严重影响，无法言语和行走，而其他患者可能能够进入特殊学校或具有与自闭症谱系障碍和轻度言语迟缓相关的正常智力功能。遗传分析表明，表型可大致分为两大类。具有影响残基 1031-1159 的 TRRAP 突变的患者患有更严重的疾病，通常涉及多系统，包括肾脏、心脏和泌尿生殖系统，以及大脑结构异常。在该区域之外发生突变的患者往往具有不太严重的表型，自闭症发生率较高，并且通常没有全身性受累。两组患者通常具有一些相似的畸形面部特征，例如上倾斜的睑裂、距距过远、耳朵位置低、鼻梁宽或鼻梁凹陷，尽管这些特征差异很大（Cogne et al., 2019 总结）。

▼ 临床特征

Cogne et al.（2019）报告了 13 名不相关的患者（患者 4-16），其整体发育迟缓和智力发育不同程度受损，与影响 TRRAP 残基 1031-1159 的从头杂合突变相关。患者大多年龄在4岁至14岁之间，也有少数婴儿和一名29岁女性。大多数患者出现言语迟缓，少数患者出现失语，但至少有 2 名患者能够进入特殊学校。行走也迟缓，少数人无法孤立行走。常见多种畸形面部特征，包括眼距过大或眼距过低、上斜睑裂、内眦赘皮、鼻梁凹陷、鼻梁宽阔、鼻短上翘、人中光滑、嘴巴宽、上唇薄、唇距低和/或发育不良耳朵、小颌和突出的前额。6 人（46%）患有小头畸形，4 人（33%）身材矮小，5 人（38%）患有唇裂/腭裂。一些患者（31%）存在肌张力低下，54%的患者存在喂养困难，需要使用饲管。4 人有视力障碍，3 人有听力障碍；仅1例患者（29岁）出现符合癫痫性脑病的癫痫发作。接受影像学检查的 10 名患者中有 7 名发现不同程度的脑异常，包括 6 名小脑蚓部发育不全、3 名脑室扩大、2 名皮质萎缩、2 名脑干萎缩，以及多小脑回、局灶性神经胶质增生、髓鞘形成延迟或胼胝体各 1 名患者出现发育不全。检查的 10 名患者中有 7 名患有心脏异常，其中 5 名室间隔缺损、3 名动脉导管未闭、3 名卵圆孔未闭、2 名肺动脉高压和 2 名主动脉缩窄。其中约一半发现肾脏或生殖器畸形患者：异常包括囊肿、肾积水、小肾脏、膀胱输尿管反流、小阴茎、阴囊发育不全、隐睾和重复的阴道和/或子宫。一名患者患有先天性膈疝，几名患者患有脐疝或腹股沟疝。在一些患者中观察到的其他异常包括指甲发育不良、无名指斜指、指趾变细、短指、脚趾 2/3 皮肤并指、喉气管软化和副乳头。一名患者在 12 岁时去世，患有影响心脏、肾脏和内分泌系统的多种先天性异常。

临床变异性

在同一项大型研究中（见上文），Cogne 等人（2019）报告了 11 名患者（患者 1-3 和 17-24），其中包括 2 名同胞（患者 22 和 23），其疾病形式稍轻。这些患者的 TRRAP 基因在 1031-1159 残基簇之外携带新杂合突变。患者年龄从3岁到24岁不等。表型包括通常与自闭症谱系障碍（45%）或自闭症特征相关的整体发育迟缓，以及智力发育轻度受损（67%）并伴有一定的言语迟缓。一些患者的智商在70以上，少数患者智力功能正常。然而，两姐妹分别在19岁和24岁时身体严重受损；其中一名儿童时期患有严重癫痫发作，无法言语，据报道其功能与一岁儿童的水平相同。4 名患者有儿童期癫痫发作，大多是失神和强直阵挛。一名患者有视力障碍；没有人有听力障碍。大多数患者具有不同的畸形特征，包括拱形眉毛、狭窄的鼻子、突出的鼻梁、光滑的人中、球状鼻尖、深陷的眼睛、距离过远、内眦赘皮和后旋/低位的耳朵。1例患者患有小头畸形（-4 SD），3例身材矮小。对 7 名患者进行的脑部成像显示正常。只有 1 名患者有轻微的心脏异常、PDA 和 ASD，但这些症状均自行缓解。除此之外，这些患者均未患有肾脏或生殖器畸形。

Mavros et al.（2018）报道了一名男孩在 7 至 9 岁时出现强迫症、偏执症和幻听症状。他的智力高于平均水平，仅有轻度运动迟缓的历史，并表现出一些非语言学习缺陷。他被诊断患有具有精神病特征的重度抑郁症，并通过氟西汀成功治疗。全外显子组测序发现TRRAP基因存在从头杂合错义突变（R1986Q；603015.0001）。他的 AR 基因（313700）中还携带母系遗传的半合子错义变异（P392R），该变异被认为与表型无关。

▼ 遗传

Mavros et al.（2018）和Cogne et al.（2019）在DEDDFA患者中发现TRRAP基因杂合突变是从头发生的。

▼ 分子遗传学

Mavros等人（2018）在一名患有非语言学习障碍、强迫症和重度抑郁症的男孩身上发现了TRRAP基因的从头杂合错义突变（R1986Q; 603015.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在千基因组计划、外显子组测序计划或gnomAD数据库中均未发现该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。Mavros et al.（2018）指出，之前的几项大型研究已经在患有多种神经发育或认知障碍（包括儿童崩解性障碍和精神分裂症）的患者中发现了从头杂合的 TRRAP 变异（Gupta et al., 2017 和 Xu et al., 2017）。（2011、2012））。

Cogne et al.（2019）在 24 名患有 DEDDFA 的患者（包括 2 名同胞）中鉴定了 TRRAP 基因中的 17 种不同的从头杂合错义突变（参见例如 603015.0002-603015.0005）。这些患者是通过国际合作或 GeneMatcher 项目收集的。通过外显子组测序发现的所有突变都发生在保守残基处；gnomAD 数据库中不存在任何内容。2 名同胞中出现这种情况是由于母亲嵌合体所致。没有进行变异的功能研究，但对 2 名具有 1031-1159 簇之外突变的患者的成纤维细胞进行了分析（参见基因型/表型相关性）（L805F；603015.0002 和 W1866C；603015.0005）与对照相比显示出不同的基因表达模式，涉及神经功能和离子转运的基因上调。由于所有鉴定出的突变都是错义的，Cogne et al.（2019）得出结论，它们要么具有功能获得效应，要么具有显性失活效应。

▼ 基因型/表型相关性

Cogne et al.（2019）提出，与 TTRAP 突变相关的表型可大致分为 2 个主要组。在他们对 24 名患者进行的研究中，那些具有影响残基 1031-1159 的突变的患者患有更严重的疾病，通常涉及多系统，包括肾脏、心脏和泌尿生殖系统，以及大脑结构异常。在该区域之外发生突变的患者往往具有不太严重的表型，自闭症发生率较高，并且通常没有全身性受累。