痉挛性截瘫 15，常染色体隐性遗传；SPG15

痉挛性截瘫和视网膜变性
凯林综合征

有证据表明痉挛性截瘫-15（SPG15）是由编码sspastizin（ZFYVE26;）的基因纯合或复合杂合突变引起的。612012）在染色体14q24上。

▼ 说明

痉挛性截瘫15（SPG15）是一种常染色体隐性遗传性神经退行性疾病，其特征是进行性痉挛，主要影响下肢。它是一种复杂形式的痉挛性截瘫，与其他神经功能障碍相关，包括不同程度的精神发育迟滞、听力和视觉缺陷以及胼胝体薄（Goizet 等人总结，2009）。

关于常染色体隐性遗传SPG遗传异质性的讨论，参见SPG5A（270800）。

▼ 临床特征

Louis-Bar 和 Pirot（1945）描述了两兄弟患有黄斑变性和痉挛性截瘫，作者将其称为“Strumpell 型”。据说第三个兄弟患有痉挛性截瘫。他们找不到类似案件的报告。Ledic和Van Bogaert（1960）的族1可能是相同的。

Kjellin（1959）报告了来自2个家族的2对兄弟患有痉挛性截瘫、手部远端肌萎缩、智力低下和中央视网膜变性。所有患者从出生起就存在精神发育迟滞，痉挛性截瘫是在三十岁左右开始出现的。

Mahloudji 和 Chuke（1968）报道了一位患有迟发性痉挛性截瘫和周边视网膜变性更为明显的女性。一位姐妹受到同样的影响，另一位姐妹只有痉挛性截瘫。Stieffel和Todorov（1974）的后续研究表明，三姐出现了典型的视网膜变化，并且在11个同胞中，另外两个（总共5个）受到影响。受影响的人精神迟钝。发病年龄在30岁至36岁之间。

Hughes 等人（2001）研究了 2 个患有常染色体隐性遗传 SPG 的爱尔兰家庭，并伴有色素性黄斑病、远端肌萎缩、构音障碍、智力低下和进一步智力衰退等其他症状。

Sachdev et al.（2005）报道了一位患有构音障碍、痉挛性截瘫和痴呆的 32 岁女性。眼底检查显示黄色视网膜病变，荧光素血管造影显示视网膜斑点。在她的父母身上都观察到了孤立的斑点，这表明这种可能是常染色体隐性遗传疾病的携带者可能有轻微的表现。

Elleuch 等人（2007）报道了 3 个大的近亲阿拉伯家族患有常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫，显示与 SPG15 位点有联系。发病年龄为10至19岁。MRI 研究的临床特征包括痉挛性截瘫、扫视追踪、认知障碍、小脑体征和胼胝体薄。不同的特征包括轴突周围神经病变、锥体外系体征和白质异常。未发现视力下降。Elleuch et al.（2007）强调了SPG15的临床变异性。

Boukhris et al.（2008）报道了3个具有SPG15的阿拉伯血统的突尼斯近亲家庭。发病年龄为8岁至16，均出现缓慢进展的下肢痉挛和精神障碍。3 例患者出现远端肌萎缩，2 例患者出现高弓足。部分患者有轻度上肢受累。3 人患有构音障碍，2 人患有轴突和脱髓鞘性多发性神经病。没有眼部受累。

Goizet等（2009）报道了来自8个家庭的11名SPG15患者，其中包括Boukhris等（2008）报道的一个家庭。平均发病年龄为13岁（范围4～18岁），大多数表现为步态障碍，如绊倒、绊倒、下肢僵硬等。三名患者出现学习障碍和精神发育迟滞。平均病程为 18.8 年后，所有人都患有中度至重度疾病，其中 10 人中有 6 人坐轮椅，9 人有精神障碍。所有患者均出现下肢反射亢进、痉挛和足底伸肌反应，大多数患者有严重无力。其他可变体征包括假性延髓构音障碍（10 例中的 7 例）、膀胱功能障碍（10 例中的 4 例）、眼球震颤（10 例中的 4 例）、上肢痉挛伴无力（10 例中的 4 例）、远端或弥漫性肌萎缩（10 例中的 5 例）和轴突肌萎缩周围神经病变（共 9 项中的 5 项）。眼底镜检查显示，7 名患者中有 3 名出现视网膜退行性改变。所有 7 名接受检查的患者均存在大脑异常，最常见的是胼胝体薄和白质高信号。不太常见的特征包括手震颤和振动感下降，各 2 名患者，小脑性共济失调、上肢远端肌萎缩、高弓足、癫痫、额颞叶痴呆、行为障碍、眼球横向运动受限和糖尿病各 1 名患者。

▼ 遗传

Hughes et al.（2001）报道的痉挛性截瘫家族遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Hughes 等人（2001）在 2 个常染色体隐性 SPG 家系中获得了与染色体 14q 上的一个基因座连锁的证据，该基因座不同于常染色体显性 SPG 的 SPG3 基因座（182600）。与 D14S77 零重组时发现对数分数为 4.20。附近标记的单倍型构建证实了这个新基因座的存在，命名为 SPG15，并将其在染色体 14q22-q24 上缩小到 19-cM 间隔。

Elleuch et al.（2007）通过全基因组连锁分析和表型与 SPG15 一致的 3 个阿拉伯血亲近亲家族的全基因组连锁分析和单倍型重建，将 SPG15 基因座精化为 14q 染色体上标记 D14S981 和 rs8688 之间的 5.3 Mb 间隔。直接测序排除了GPHN（603930）和SLC8A3（607991）基因的突变。

▼ 分子遗传学

Mannan等人（2006）未能在Hughes等人（2001）报道的来自SPG15家系的2个索引患者的染色体14q23.1上的RTN1基因（600865）的编码或侧翼内含子序列中鉴定出突变。

Hanein等人（2008）在来自8个带有SPG15家族的受影响个体中鉴定出ZFYVE26基因中的6种不同的纯合突变（参见例如612012.0001-612012.0004）。Hughes et al.（2001）、Elleuch et al.（2007）、Casali et al.（2004）和 Boukhris et al.（2008）之前曾报道过这些家庭。

Goizet 等人（2009）在 8 个 SPG15 家族受影响成员的 ZFYVE26 基因中鉴定出 12 个不同的双等位基因截短突变（参见例如 612012.0005-612012.0006）。

▼ 群体遗传学

Boukhris 等人（2009）在突尼斯南部 38 个不相关的家庭中，有 13 个（34.2%）发现了遗传性痉挛性截瘫的分子基础。SPG最常见的形式为SPG11，占7个（18.4%）个家庭，SPG15占4个（10.5%）个家庭。SPG4（182601）和SPG5（270800）各有1个家庭。

Goizet et al.（2009）报道，在来自法国、比利时、奥地利、北非和中东的大量 SPG 和胼胝体薄的患者中，SPG15 是第二常见的类型，占 11.5%，仅次于 SPG15 型。 SPG11（604360），占比59%。他们计算出，SPG15约占常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫的4%，SPG11约占21%。