碱尿症；AKU
同质酸氧化酶缺乏症
黑酸尿症（AKU）是由尿黑酸1,2-双加氧酶基因（HGD）纯合或复合杂合突变引起；607474）位于染色体 3q13 上。
▼ 说明
尿黑酸尿症是一种常染色体隐性代谢性疾病，其特征是尿黑酸积聚，导致尿液颜色变深、结缔组织色素沉着（黄褐斑）、关节和脊柱关节炎以及心脏瓣膜破坏（Vilboux 等人总结，2009）。
黑酸尿症享有历史性的地位，它是孟德尔隐性遗传最早提出的病症之一（根据贝特森的建议，由加罗德于 1902 年提出），并且是先天性代谢缺陷的 4 种病症之一。其表现是尿液在静置和碱化时变黑，软骨和胶原组织出现黑色黄褐色色素沉着，以及关节炎，尤其是脊柱的特征。
▼ 临床特征
Cunningham 等人（1989）观察到一位 65 岁女性的右髋骨关节炎迅速发展，由于炸弹威胁而被迫放弃火车并不得不携带 2 个沉重的手提箱，她承受着异常的压力。Carrier和Harris（1990）报道了一名70岁男性的病例，他接受双侧髋关节和膝关节全关节置换术治疗黄褐斑性关节病。Dereymaeker 等人（1990）描述了一名继发于黄褐斑的钙化主动脉瓣疾病的患者，需要紧急进行主动脉瓣置换术。
有报道称，成年中后期的 AKU 患者患有尿石症，他们已经了解了该疾病的完整临床情况（例如，Sener，1992）。Zibolen et al.（2000）强调了15岁以下AKU患者尿石症发病率的增加。他们报告了 5 名此类患者，其中一名在 2 岁时被诊断为尿石症。
Phornphutkul 等人（2002）对黑酸尿症的自然史进行了回顾。他们的审查基于对 58 名年龄从 4 岁到 80 岁不等的疾病患者的评估。他们发现，关节置换术的平均年龄为 55 ，肾结石发生于 64 ，心脏瓣膜受累发生于 54 ，冠状动脉钙化发生于 59 岁。线性回归分析表明，疾病严重程度的影像学评分在30岁后开始增加，男性比女性增加得更快。Phornphutkul 等人（2002）审查的 58 名患者中，13 名男性和 3 名女性患者发现肾结石。27名年龄在31岁至60岁之间的男性中，有8人患有前列腺结石。前列腺结石的发生与肾结石的发生无关。三名年龄均超过 50 岁的患者接受了主动脉瓣置换术。
Ranganath 等人（2021）检查了 81 名平均年龄 48.6 岁的黑酸尿症患者的临床表型，重点关注主动脉疾病，其中 51 人接受了尼替西农治疗。主动脉瓣狭窄的患病率为22.2%，主动脉瓣置换术的患病率为6.2%。研究发现主动脉瓣最大流速（Vmax）与年龄、收缩压、血清尿黑酸、黄黄病评分和尿黑酸尿严重程度评分指数直接相关。
▼ 遗传
Fernandez-Canon等（1996）报道的AKU在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 临床管理
Lustberg等人（1970）提出证据表明，高剂量的抗坏血酸可降低实验性黑酸尿症大鼠结缔组织中C（14）-黑黑酸（HGA）的结合。年轻黑酸尿症患者需要长期治疗。
Wolff等人（1989）用高剂量抗坏血酸治疗2名成人和3名婴儿，研究其对黑黑酸及其有毒氧化产物苯醌乙酸（BQA）排泄的影响。目的是确定后一种物质（黑酸尿症中假定的有毒代谢物）在体液中的浓度是否会降低。事实上，在成人中观察到 BQA 从尿液中消失，而黑黑酸的排泄水平没有变化。这可能与黄褐斑关节炎的发病机制有关。在所研究的 2 名婴儿（分别为 4 个月和 5 个月大）中，抗坏血酸可能使尿液中黑黑酸的含量增加了一倍，这可能是通过影响未成熟的对羟基苯基丙酮酸氧化酶来实现的。饮食中酪氨酸和苯丙氨酸摄入量的减少显着减少了尿黑酸的排泄。
Mayatepek 等人（1998）对一名在婴儿期被诊断出黑酸尿症的 48 岁男性进行了 4 种为期 1 个月的不同治疗试验的效果研究，其中包括补充抗坏血酸（1 克/天和 10 克/天）。日）或低蛋白饮食（0.3克/公斤/天和1.3克/公斤/天）。给予1克/天或更多剂量的抗坏血酸导致尿BQA显着且持续的减少，而HGA的排泄却不能显着减少。仅轻度和重度饮食减少蛋白质摄入量也会显着降低 BQA 的排泄，而 HGA 排泄水平却无法大幅降低。然而，这种极端的蛋白质限制在较长一段时间内是不可接受的。他们得出的结论是，每天补充 1 克抗坏血酸是治疗黑酸尿症患者的一种简单而合理的治疗方法。
La Du（1998）研究了“我们准备好尝试治愈黑酸尿症了吗？”这个问题，他探索了可能性并指出模型动物系统，要么是那些代表已知的自发性遗传性尿黑酸缺陷的动物，要么是适当的“基因敲除”动物由于酶存在缺陷，需要在进行人体试验之前进行测试。他说，希望通过新的分子治疗方法可以预防黑酸尿症的部分甚至全部不良反应。然而，由于后期酪氨酸代谢物具有明显的毒性，用黑酸尿问题来换取更严重的代谢紊乱并不是一种可接受的选择。
Suzuki等（1999）使用2（-2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰）-1,3-环己烷二酮（NTBC）作为黑酸尿症的治疗剂。NTBC是对羟基苯丙酮酸双加氧酶的有效抑制剂，该酶催化对羟基苯丙酮酸形成黑黑酸，已用于治疗I型酪氨酸血症（276700）。在 Montagutelli 等人（1994）用乙基亚硝脲创建的黑酸尿症小鼠模型中，他们观察到施用 NTBC 后黑黑酸尿排出量呈剂量依赖性减少。
Phonphutkul 等人（2002）报道，一名 51 岁女性在接受 10 天尼替西农疗程后，尿 HGA 排泄量从每天 2.9 克降至 0.13 克。在一名 59 岁的女性中，治疗 9 天后观察到类似的减少。这些患者的血浆酪氨酸水平升高，但没有临床体征或症状。他们强调，这种治疗的长期安全性和有效性需要进一步评估。Nitisinone 是一种三酮除草剂，通过快速、可逆的结合抑制 4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶。该药物已被 FDA 批准用于治疗 I 型酪氨酸血症。
Ranganath 等人（2021）发现，在 51 名黑酸尿症患者队列中，尼替西农治疗降低了血清尿黑酸、尿尿黑酸、黄黄病评分和黑黑酸尿严重程度评分指数。随着时间的推移，尼替西农还降低了主动脉瓣最大流速（Vmax）。
▼ 测绘
在从斯洛伐克马丁临床遗传学研究所登记的总共 191 名黑酸尿症患者中选出的 6 个斯洛伐克家系中，Janocha 等人（1994）证明了与近端 3q 的微卫星标记的联系。选择该染色体上的标记进行研究是因为先前已证明与小鼠染色体 16 具有同线性。 Pollak 等人（1993）孤立地使用纯合性作图将黑酸尿症基因定位到 16-cM 区域中的 3q2。他们研究了 2 个有 4 名受影响儿童的近亲家庭和 2 个支持这种联系的非近亲家庭。他们指出Garnica等人（1981）描述了黑酸尿症和蔗糖酶异麦芽糖酶缺乏症的共同遗传（222900），对应到3q25-q26。此外，Steinmann等人（1984）描述了新生儿严重甲状旁腺功能亢进症和黑酸尿症的共同遗传。前一种情况被认为是家族性低钙尿性高钙血症的隐性（即纯合）形式（145980），对应到3q21-q24。Steinmann等人（1984）报道的病例中，有亲属关系的父母均患有家族性低尿钙性高钙血症。
▼ 分子遗传学
Fernandez-Canon等人（1996）在黑酸尿症患者中发现了与该疾病共分离的尿黑酸1,2-双加氧酶基因的错义突变（607474.0001, 607474.0002），并提供了生化证据表明这些错义突变中至少有一个是功能丧失突变。
Gehrig et al.（1997）通过研究黑酸尿症发病率特别高的斯洛伐克的4名黑酸尿症患者，发现了HGD基因的2个新突变（607474.0003、607474.0004）。
Beltran-Valero de Bernabe et al.（1998, 1999）、Muller et al.（1999）、Rodriguez et al.（2000）、Zatkova et al.（2000）在黑酸尿症患者中发现了 HGD 基因的其他突变。 ，以及 Phornphutkul 等人（2002）。
在土耳其，Elcioglu 等人（2003）描述了一名 39 岁男性患者，具有典型的黑酸尿症特征。除了多处皮肤、耳廓和巩膜出现典型变化外，他的指甲出现灰蓝色纵向皱纹，鼓膜上出现蓝灰色色素沉积。他被发现是HGD基因2个突变的复合杂合子：gly270到arg（G270R；外显子 11 中的 607474.0011）和外显子 3 中的 342delA（607474.0006）导致 arg58 后发生移码以及随后的过早终止密码子。
Vilboux 等人（2009）提供了已发表的与 AKU 相关的 HGD 突变的广泛更新，并在另外 93 名患者中鉴定了 52 个变异。鉴定出 22 个新突变，总共产生了 91 个与该疾病相关的 HGD 变异。大多数变异发生在外显子 3、6、8 和 13 中。
▼ 群体遗传学
在多米尼加共和国（Milch, 1960）和斯洛伐克（Cervenansky et al., 1959）发现黑酸尿症异常常见。根据 O\'Brien 等人（1963）的说法，捷克斯洛伐克报告的病例（126 例）比其他任何地方都多。德国报告了 108 例，美国报告了 90 例。
Vilboux et al.（2009）指出，全世界每 25 万至 100 万人中就有 1 人患有黑酸尿症
▼ 动物模型
在乙基亚硝基脲突变研究过程中，Guenet（1990）和他的小组通过在小鼠框子中发现黑色木屑，检测到小鼠中存在黑酸尿症突变。受影响的小鼠尿黑酸水平较高，但没有黄褐斑或关节炎的迹象。Montagutelli et al.（1994）证明，标记为 aku 的基因座对应到小鼠染色体 16 的一个与人类 3q 同线同源的区域。
▼ 历史
Stenn等人（1977）提供的证据表明，公元前1500年的埃及木乃伊Harwa患有黑酸尿症。
黑酸尿症的表型（类似于基因决定表型的非基因产生的表型）是由长期使用石炭酸敷料治疗慢性皮肤溃疡后出现的黄褐色病提供的（Beddard，1910；Beddard 和 Plumtre，1912）。幸运的是，这已成为过去。奎纳克林（atabrine）在长期给药后，也会引起与黑酸尿症相同部位的黄褐色改变和色素沉着，并且可能伴有类似的关节病（Ludwig et al., 1963）。Snider和Thiers（1993）描述了一个由于黑人女性使用含有氢醌的漂白霜来美白肤色而导致外源性黄褐斑的病例。
Sandler等人（1970）提出了这样的问题：帕金森病是否会随着黑酸尿症而增加发生频率，无论是作为一种并发症还是作为一种孤立于普通黑酸尿症的综合征实体。
Phoornphutkul 等人（2002）在纪念 Garrod 描述黑酸尿症一百周年之际对黑酸尿症的自然史进行了回顾，该疾病是人类第一种被发现符合孟德尔常染色体隐性遗传原理的疾病继承（加罗德，1902）。
