ADAMTS 样蛋白 2；ADAMTSL2
KIAA0605
HGNC 批准的基因符号：ADAMTSL2
细胞遗传学定位：9q34.2 基因组坐标（GRCh38）：9:133,532,164-133,575,519（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
通过对从大小分级的脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，Nagase 等人（1998）克隆了 ADAMTSL2，他们将其命名为 KIAA0605。cDNA的5-prime区域含有Alu序列，推导的951个氨基酸的蛋白质与牛前胶原I N-蛋白酶（ADAMTS2;）具有相似性。604539）。RT-PCR 检测到肾脏、肝脏和肺中高表达，而所有其他检查组织中低至中等表达。
Hall et al.（2003）指出ADAMTSL2基因含有一个N末端的I型结构域（参见THBS1, 188060），随后是一个富含半胱氨酸的结构域、一个间隔区、6个额外的I型重复序列，以及C端PLAC（蛋白酶和腔蛋白）结构域。
▼ 测绘
Nagase等人（1998）通过辐射杂交分析将ADAMTSL2基因定位到染色体9。
Le Goff et al.（2008）通过连锁分析将ADAMTSL2基因定位到染色体9q34.2上的一个区间。
▼ 基因功能
Le Goff等（2008）通过对人胎儿组织进行原位杂交，证明了ADAMTSL2 mRNA在心肌细胞、表皮、真皮血管、气管壁、骨骼肌、肺动脉和肺细支气管中表达。在股骨近端生长板的肥大区和保留区的软骨细胞柱中也观察到强表达。
Le Goff et al.（2008）在人肌肉cDNA文库的酵母2-杂交筛选中发现ADAMTSL2与潜在TGFB结合蛋白-1（LTBP1；LTBP1）结合。150390），它在细胞外基质中潜在 TGFB 的储存并调节其可用性方面发挥着重要作用。
▼ 分子遗传学
Le Goff et al.（2008）在染色体9q34.2-q34.3的关键区间内鉴定出ADAMTSL2基因和其他6个基因与geleophysical Dysplasia-1（GPHYSD1；GPHYSD1；231050）。由于凝胶体发育不良属于肢端发育不良，其中还包括常染色体隐性遗传的 Weill-Marchesani 综合征（277600），它是由 ADAMTS10（608990）突变引起的，Le Goff 等人（2008）认为 ADAMTSL2 可能是区间内的候选基因。Le Goff et al.（2008）在患有凝胶物理发育不良的个体中鉴定出 ADAMTSL2 基因中的 4 个错义突变和 1 个无义突变。HEK293 细胞的功能研究表明，ADAMTSL2 突变导致突变蛋白的分泌减少，这可能是由于 ADAMTSL2 的错误折叠所致。酵母2-杂交筛选表明ADAMTSL2与潜在的TGF-β结合蛋白-1（LTBP1；LTBP1；LTBP1）相互作用。150390）。此外，Le Goff et al.（2008）观察到培养基中总的和活性的TGF-β（190180）显着增加，以及来自凝胶物理发育不良个体的成纤维细胞中磷酸化SMAD2（601366）的核定位。
Allali等人（2011）分析了来自30个家族的另外33名骨物理发育不良患者的ADAMTSL2基因，并在14名患者中鉴定出14种不同的纯合或复合杂合突变（参见例如612277.0003、612277.0006和612277.0007）。所有突变均与各自家族中的疾病共分离，并且在 200 个对照染色体中未发现。
Ben-Salem 等人（2013）在 2 个患有 geleophysical Dysplaisa-1 的阿拉伯近亲家庭的受累成员中发现了 ADAMTSL2 基因中的纯合错义突变（参见例如 612277.0008），该突变与该家族中的疾病分离。NHLBI EVS 数据库或种族匹配的对照中未发现这些突变。
在一名患有 GPHYSD1 的 48 岁男性中，Spranger 等人（1971）描述的最初患者之一，Legare 等人（2018）在 ADAMTSL2 基因中发现了复合杂合突变（NM_014694.3）：之前发现的D167N 突变和 1-bp 缺失（c.31delG）导致移码和提前终止（Ala11ProfsTer10）。根据 ACMG 标准，移码被预测为致病性。父母没有接受测试，因此突变发生在顺式的可能性很小；作者认为这不太可能，因为该患者有 2 名受影响的同胞。
▼ 等位基因变异体（8个精选示例）：
.0001 地球物理发育不良 1
ADAMTSL2、PRO147LEU
在一个法属波利尼西亚血缘家族中分离出geleophysical Dysplasia-1（GPHYSD1; 231050），Le Goff et al.（2008）鉴定了 ADAMTSL2 基因外显子 5 中核苷酸 440 处 C-to-T 转换的纯合性，导致蛋白质 147 号密码子（P147L）处由 pro-to-leu 取代。
.0002 地球物理发育不良 1
ADAMTSL2、ARG113HIS
2个北非血统近亲家庭中，1个来自摩洛哥，1个来自阿尔及利亚，患有geleophysical Dysplasia-1（GPHYSD1; 231050），Le Goff 等人（2008）鉴定了 ADAMTSL2 基因外显子 4 中核苷酸 338 处的 G 到 A 转变的纯合性，导致密码子 113（R113H）处的 arg 到 his 取代。
.0003 地球物理发育不良 1
ADAMTSL2、GLU114LYS
土耳其近亲家庭成员中患有凝胶体发育不良-1（GPHYSD1；231050），Le Goff 等人（2008）鉴定了 ADAMTSL2 基因外显子 4 中 340G-A 转换的纯合性，导致 glu114 到 lys（E114K）取代。
Allali 等人（2011）在一名患有 geleophysical Dysplasia-1 的英国患者中发现了蛋白质富含半胱氨酸结构域中的 E114K 突变和 ADAMTSL2 基因外显子 2 中的 215G-A 转变的复合杂合性，从而导致arg72-to-gln（R72Q; 612277.0006）在第一反应蛋白1型重复序列中的取代。Allali等人（2011）也在一名患有GPHYSD1的法国女性中发现了E114K突变，但在该患者中没有检测到第二个突变。
.0004 地球物理发育不良 1
ADAMTSL2、GLU811ARG
一名法国儿童患有geleophysical Dysplasia-1（GPHYSD1; Le Goff 等人（231050）来自一个非近亲家庭，Le Goff 等人（2008）鉴定了 ADAMTSL2 基因外显子 16 突变的复合杂合性。一个等位基因在核苷酸 2431 处携带 G 到 A 的转变，导致密码子 811（G811R）处的甘氨酸到精氨酸的取代。另一个等位基因携带无义突变（612277.0005）。
.0005 地球物理发育不良 1
ADMTSL2、TRP862TER
一名法国儿童患有geleophysical Dysplasia-1（GPHYSD1; Le Goff et al.（2008）在ADAMTSL2基因的外显子16的核苷酸2586处鉴定出G到A的转变，导致密码子862（W862X）处的trp到stop的取代。该突变存在于复合杂合性错义突变（612277.0004）中。
.0006 地球物理发育不良 1
ADAMTSL2、ARG72GLN
讨论 ADAMTSL2 基因外显子 2 中的 215G-A 转变，导致 arg72-to-gln（R72Q） 取代，在一名患有 geleophysical Dysplasia-1（GPHYSD1）的英国患者中发现复合杂合状态；231050），Allali 等人（2011），参见 612277.0003。
.0007 地球物理发育不良 1
ADAMTSL2、ARG221CYS
3名无关的巴基斯坦裔患者患有geleophysical Dysplasia-1（GPHYSD1; 231050），Allali et al.（2011）鉴定了ADAMTSL2基因外显子6中661C-T转变的纯合性，导致蛋白质间隔模块中arg221-to-cys（R221C）取代。该突变在每个家族中随疾病而分离，并且在 200 个对照染色体中未发现。
.0008 地球物理发育不良 1
ADMTSL2、ASP167ASN
巴基斯坦近亲父母所生的一名 2 岁男孩，患有 geleophysical Dysplasia-1（GPHYSD1; 231050），Ben-Salem et al.（2013）鉴定了 ADAMTSL2 基因外显子 6 中 c.499G-A 转换（c.499G-A, NM_001145320.1）的纯合性，导致 asp167-to-asn（ D167N）在保守残基处的取代。该突变是通过 ADAMTSL2 基因的桑格测序发现的。父母的突变是杂合的，在 NHLBI EVS 数据库或种族匹配的对照中没有发现这种突变。
