F框和富含亮氨酸的重复蛋白21；FBXL21

FBL21
FBXL3B; FBL3B

HGNC 批准的基因符号：FBXL21P

细胞遗传学定位：5q31.1 基因组坐标（GRCh38）：5:135,930,297-135,941,996（来自 NCBI）

▼ 说明

F框蛋白家族的成员，例如FBXL21，其特征在于大约40个氨基酸的F框基序。SCF复合物，由SKP1（601434）、滞蛋白形成（见CUL1; 603134）和FBOX蛋白充当蛋白泛素连接酶。Fbox蛋白通过F框与SKP1相互作用，并通过其他蛋白相互作用域与泛素化靶点相互作用（Jin et al., 2004）。

▼ 克隆与表达

使用SKP1作为酵母2-杂交筛选中的诱饵，并通过搜索DNA数据库，Cenciarelli等人（1999）鉴定了几个编码F框蛋白的基因，包括FBXL21，他们将其称为FBL3B。推导的蛋白质包含一个 N 末端 F 框，后面是 6 个富含亮氨酸的重复序列。

Jin et al.（2004）在FBXL21中鉴定出11个富含亮氨酸的重复序列。

▼ 测绘

Jin et al.（2004）指出FBXL21基因定位于染色体5q31，而小鼠Fbxl21基因定位于染色体13B1。

▼ 基因功能

Hirano等人（2013）利用基因敲除小鼠（见动物模型）发现Fbxl3（605653）和Fbxl21具有调节昼夜节律活动的作用。使用人和小鼠细胞和构建体，他们确定 Fbxl21 和 Fbxl3 形成不同的 SCF 复合物，充当 E3 泛素连接酶，用于主要生物钟蛋白 Cry1（601933）和 Cry2（603732）的泛素化。含有 Fbxl3 的复合物靶向 Cry 蛋白对 Cry 蛋白进行泛素化，以进行蛋白酶体降解。相反，含有 Fbxl21 的复合物对 Cry 蛋白的泛素化稳定了 Cry 蛋白，使其免遭降解。突变分析显示，Fbxl3 和 Fbxl21 针对 Cry1 和 Cry2 内不同的保守赖氨酸进行泛素化。转染的 HEK293 细胞或 NIH3T3 成纤维细胞中 Fbxl3 的过表达导致 Cry1 蛋白水平呈剂量依赖性下降，而 Fbxl21 的过表达导致 Cry1 蛋白水平呈剂量依赖性增加。胚胎成纤维细胞中 Fbxl21 的敲低导致 Cry1、Cry2 和其他时钟蛋白的蛋白水平振荡发生改变。Hirano et al.（2013）得出结论，FBXL3和FBXL21通过平衡CRY1和CRY2蛋白水平来合作维持昼夜节律振荡。

▼ 动物模型

Hirano et al.（2013）创造了缺乏Fbxl3、Fbxl21或同时缺乏Fbxl3和Fbxl21的小鼠。所有小鼠均按预期的孟德尔比例获得，并且表现正常。Fbxl3缺失小鼠在轮跑活动中经历了12小时的光暗（LD）循环，但当暴露于持续黑暗（DD）时，它们表现出近28小时的活动期，并且有些在改变时未能进入回到LD循环。Fbxl3缺失小鼠的表型比Fbxl3“afterhour”（Afh）或“overtime”（Ovtm）点突变纯合小鼠中观察到的表型更严重。相比之下，除了消除深夜活动外，Fbxl21缺失小鼠在DD和LD条件下与野生型小鼠没有表现出显着差异。Fbxl3缺失小鼠的强表型在Fbxl3/Fbxl21双敲除小鼠中显着减弱。然而，部分双敲除小鼠在 DD 中表现出不稳定的行为节律。