肌醇多磷酸-5-磷酸酶，145-KD；INPP5D
含SH2的肌醇磷酸酶; SHIP
SHIP1
HGNC 批准的基因符号：INPP5D
细胞遗传学定位：2q37.1 基因组坐标（GRCh38）：2:233,060,342-233,207,903（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
磷脂酰肌醇充当许多不同信使分子的前体。激动剂刺激细胞导致磷脂酰肌醇更新并产生肌醇1,4,5-三磷酸（Ins（1,4,5）P3），从而动员细胞内的钙。肌醇多磷酸5-磷酸酶（INPP5）在信号终止反应中水解Ins（1,4,5）P3。已知的INPP5包括40-kD的INPP5A（600106）、75-kD的INPP5B（147264）和与Lowe眼脑肾综合征相关的酶（300535）。Damen et al.（1996）从小鼠造血细胞系中克隆并测序了编码145-kD蛋白质的cDNA；该蛋白在细胞因子刺激后发生酪氨酸磷酸化并与SHC（600560）相关。根据其结构域和酶活性，Damen 等人（1996）将该蛋白命名为 SHIP，即“含 SH2 的肌醇磷酸酶”。
Ware等人（1996）描述了使用2个不重叠的小鼠Ship cDNA片段作为探针从人类巨核细胞系cDNA文库克隆小鼠Ship的人类同源物。Northern 印迹分析表明，人 SHIP 在骨髓和多种其他组织中以 5.3 kb mRNA 的形式表达。cDNA 的序列分析预测蛋白质由 1,188 个氨基酸组成，与小鼠 Ship 的总体序列同一性为 87.2%。所定义的开放解读码组中包含一个N端、I组src同源（SH2）结构域；3 个 NXXY 基序，如果磷酸化，可以与磷酸酪氨酸结合（PTB）结构域结合；C末端富含脯氨酸的区域；和 2 个位于中心的肌醇多磷酸 5-磷酸酶基序。
利用已知肌醇和磷脂酰肌醇多磷酸5-磷酸酶的序列，Drayer等人（1996）设计了简并寡核苷酸，随后克隆了一种新的5-磷酸酶，他们将其称为51CN。他们从人胎盘文库中克隆了全长 cDNA，发现它编码一个由 1,188 个氨基酸组成的蛋白质，预计分子量为 133 kD。该序列预测 N 端区域包含 SH2 结构域、中央 5 磷酸酶结构域和 C 端富含脯氨酸的区域，其中具有 SH3 结构域相互作用的共有位点。Northern 印迹分析显示，5 kb 信息在胎盘和心脏中强烈表达，而在脑和肺组织中表达较弱。作者还注意到心脏和骨骼肌中存在 8 kb 转录本。Drayer 等人（1996）在 COS-7 细胞中表达后表明，该酶对 3 位磷酸化的底物具有特异性。Kavanaugh等人（1996）发现了51CN基因的3个剪接变体，根据它们的分子质量，他们将其命名为SIP-110、SIP-130和SIP-145。SIP-110蛋白是根据其与GRB2（108355）的SH3结构域的结合而分离的。SIP-130 和 SIP-145 蛋白是根据其与 SHC 的 PTB 结构域的结合而分离的。作者指出，INPP5 可能与 GRB2 和 SHC 介导的信号转导有关。
Lioubin等人（1996）利用改良的酵母2-杂交系统寻找与SHC磷酸酪氨酸结合域结合的蛋白质，孤立克隆了INPP5D，并将其命名为p150（Ship）。
▼ 基因功能
Liu et al.（1998）研究了小鼠发育过程中Ship基因的表达。他们发现该基因在原条期晚期胚胎（性交后7.5天）中表达，此时造血被认为开始，并且表达仅限于造血谱系。在成年小鼠中，Ship 表达持续存在于大多数造血来源的细胞中，包括粒细胞、单核细胞和淋巴细胞，并且也在睾丸的精子细胞中发现。此外，Ship 表达水平在 T 细胞成熟过程中受到发育调节。这些结果表明 Ship 在造血谱系的分化和维持以及精子发生中可能发挥作用。
Valderrama-Carvajal et al.（2002）研究了抑制素（147290）和TGF-β（TGFB1）激活的信号通路；190180）在小鼠和人类造血细胞系的凋亡过程中。他们确定下游效应器包括SMAD（见601595）和SHIP。SMAD通路的激活诱导SHIP表达，导致细胞内磷脂库发生变化并抑制蛋白激酶B（AKT1；164730）。
O\'Connell et al.（2009）利用微阵列分析，在小鼠巨噬细胞系中鉴定出受人 MIR155（609337）稳定表达抑制的转录本中的 Ship1。表达人或小鼠 MIR155 或针对 Ship1 的小干扰 RNA 的转基因小鼠在脾脏和骨髓中表现出类似的骨髓增殖性疾病表型。骨髓苍白，粒细胞/单核细胞祖细胞数量增多，脾脏肿大，结构异常，滤泡间区域扩大，含有发育中的骨髓细胞、红系前体细胞和巨核细胞。O\'Connell et al.（2009）得出结论，SHIP1 的抑制是造血系统中 MIR155 功能的一个关键方面。
Sly et al.（2009）指出，革兰氏阴性细菌感染并不能防止随后的病毒感染，即使脂多糖（LPS）像双链RNA（dsRNA）一样激活TRIF（TICAM1；607601）途径并刺激I型干扰素（例如IFNA；147660）。他们发现小鼠巨噬细胞中的Ship蛋白水平通过Myd88（602170）依赖性途径上调Tgfb而显着增加。通过抑制 PI3K，增加 Ship 介导的 CpG 和 LPS 诱导的耐受性，并抑制随后暴露于 LPS 或 dsRNA 诱导的 Ifnb（147640）产生。Ship -/- 小鼠对 LPS 产生过量的 Ifnb 反应，对病毒反应良好，并且在低剂量或高剂量 LPS 攻击后表现出严重的体温过低而不是发烧。Sly et al.（2009）得出结论，针对革兰氏阴性细菌感染，SHIP 上调解释了此类感染无法预防随后的病毒感染。
Khalil 等人（2012）表明，大多数增殖的生发中心 B 细胞不表现出活跃的 B 细胞受体信号传导。相反，自发和诱导的信号传导受到磷酸酶活性增加的限制。因此，均含有SH2结构域的磷酸酶-1（SHP1；176883）和SHIP1在生发中心细胞中过度磷酸化，并且在连接后仍与B细胞受体共定位。此外，SHP1 是生殖细胞维持所必需的。有趣的是，细胞周期G2期的生发中心B细胞恢复了对B细胞受体刺激的反应性。
▼ 测绘
Liu et al.（1997）通过荧光原位杂交（FISH）将小鼠INPP5D同源物定位到1C5。Ware et al.（1996）通过FISH，以全长人类SHIP cDNA为探针，将SHIP定位到2q36和2q37的边界。
▼ 动物模型
Helgason 等人（1998）通过靶向破坏 SHIP 基因产生了纯合子小鼠。尽管 SHIP 缺失的小鼠能够存活并具有生育能力，但它们未能茁壮成长，到 14 周龄时存活率仅为 40%。小鼠表现出骨髓增生样综合征，伴有巨噬细胞浸润引起的肺部实变。Helgason et al.（1998）得出结论，SHIP 在调节造血系统内的细胞因子信号传导中起着至关重要的作用。
为了阐明SHIP在肥大细胞脱颗粒中的作用，Huber等人（1998）通过胚胎干细胞中的同源重组破坏了小鼠体内的SHIP基因。发现纯合的 SHIP -/- 肥大细胞在 IgE 预载细胞交联后比 SHIP +/- 或 +/+ 细胞更容易脱颗粒。单独的 IgE 也刺激 SHIP -/- 肥大细胞大量脱颗粒，但不刺激 +/+ 肥大细胞。这种单独使用 IgE 的脱颗粒可能是由于 IgE 聚集体水平较低，与使用 SHIP +/+ 细胞观察到的更高且更持续的细胞内钙水平相关，并且依赖于细胞外钙的进入。结果表明，SHIP 在设定脱粒阈值方面发挥着关键作用，并证明 SHIP 直接调节“正向作用”受体。
Wang et al.（2002）培育出带有 SHIP 靶向突变的小鼠，产生了 Ship -/- 小鼠。流式细胞术分析表明，天然致命物（NK）细胞在幼年Ship缺陷小鼠中正常发育，但成年小鼠的NK1.1受体表达水平高出10倍，并且由于生存时间延长，NK细胞水平总体增加。存活时间的延长伴随着 Ly49（见 604274）和 CD94（602894）受体水平的显着改变，表明 Ship 缺陷小鼠表达一系列抑制性受体，这些受体既具有自身特异性，又与其他配体混杂。Western blot分析显示Ship缺陷小鼠的NK细胞中Akt（164730）和Akt磷酸化显着增加，Bcl2（151430）也增加，表明PIK3（见171834）通路被激活。Wang等人（2002）指出，Ly49在小鼠中招募Ship类似于在人类中KIR（604936）招募SHIP，这可能会限制NK细胞的体内存活并限制NK效应器功能。移植实验确定，MHC 完全不匹配的骨髓会被野生型小鼠排斥，但 Ship -/- 小鼠不会。然而，突变小鼠能够排斥 B2M（109700） -/- 骨髓，这表明 Ship 缺陷小鼠的 NK 区室并未广泛丧失功能。此外，大多数突变小鼠并未出现移植物抗宿主病（GVHD；参见 614395），而大多数野生型小鼠在错配移植后无法存活。Wang等人（2002）提出，在骨髓移植前抑制SHIP活性可以限制NK抑制库，因此选择具有适当MHC配体的供体可能能够在没有GVHD的情况下实现移植。
由于Ship -/- 小鼠含有数量增加的破骨细胞前体，即巨噬细胞，Takeshita 等人（2002）检查了这些动物的骨骼，发现破骨细胞数量增加了2 倍。数量增加是这些细胞寿命延长和前体细胞对巨噬细胞集落刺激因子（MCSF；MCSF；120420）和核因子-κ-B配体受体激活剂（RANKL; 602642）。与Paget骨病的破骨细胞类似（见167250），Ship -/-破骨细胞增大，含有100个以上的细胞核，并表现出增强的再吸收活性。此外，与佩吉特病一样，血清白细胞介素6（IL6; 147620）在 Ship -/- 小鼠中显着增加。与加速的再吸收活动一致，观察到骨矿物质密度损失 22%，骨折能量降低 49%。因此，SHIP 负向调节破骨细胞的形成和功能，缺乏这种酶会导致严重的骨质疏松症。
Severin et al.（2007）发现，小鼠中Ship1缺陷会影响血小板对几种激动剂的聚集反应，对纤维蛋白原（见134820）结合和β-3整联蛋白（ITGB3；ITGB3;）的影响较小。173470）酪氨酸磷酸化。因此，Ship1缺失小鼠在响应局部激光诱导损伤时表现出动脉血栓形成缺陷，并且这些小鼠的尾部出血时间延长。受到刺激后，Ship1缺陷的血小板表现出大的膜延伸、开放的小管系统的异常以及紧密的细胞与细胞接触的急剧减少。Ship1 似乎是血小板收缩性、血栓组织和纤维蛋白凝块收缩所必需的。
Antignano et al.（2010）观察到，Ship -/- 小鼠的脾树突状细胞（DC）数量增加，并且离体的 Ship -/- DC 前体细胞的 DC 扩增增加，以响应 Gmcsf（CSF2；138960）。然而，Ship -/- DC具有不成熟的表型，其特征是MHC II类、Cd40（109535）、Cd80（112203）和Cd86（601020）表达较低，并且产生较少的Il12（见161560）和Il10（124092） ），但与野生型 DC 相比，Tnf（191160）和 Il6 含量更高。Ship -/- DC 刺激抗原特异性 T 细胞增殖和 Th1 细胞因子产生的能力也较差。Ship -/- DCs的不成熟表型可以被磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K; 参见 601232）抑制剂，表明 SHIP 通过降低 PI3K 第二信使水平来促进 DC 成熟。Antignano等人（2010）得出结论，SHIP是GMCSF衍生的DC生成的负调节因子，但对GMCSF衍生的成熟和功能是正调节因子。
Hazen等人（2009）使用Ship -/-小鼠和造血干细胞（HSC）中条件性删除Ship的小鼠表明，如果HSC居住在具有Ship能力的骨髓环境中，其重建能力不会受到损害。Ship -/- 小鼠中的相同细胞因重新繁殖而功能受损。Hazen et al.（2009）得出结论，SHIP 是骨髓中具有功能性的 HSC 所必需的。
Collazo et al.（2009）通过流式细胞术分析表明，Ship -/-小鼠的Cd4阳性/Cd25阳性/Foxp3（300292）阳性调节性T（Treg）细胞以及Cd4阳性/Cd25细胞增多。 -阴性/Foxp3阳性初始T细胞。Ship -/- Cd4 阳性/Cd25 阴性 T 细胞与传统 Treg 细胞一样，对 MHC 不匹配的刺激细胞没有反应，并在体外抑制同种异体 T 细胞反应。此外，Ship -/- Cd4 阳性/Cd25 阴性 T 细胞介导过继转移至 MHC 不匹配宿主时致死性 GVHD 的减少。诱导性 Ship 缺陷的宿主延迟了对不匹配心脏移植物的排斥反应。Collazo et al.（2009）得出结论，SHIP是强有力的GVHD和宿主抗移植物反应所必需的，这表明SHIP可以作为临床移植的靶点。
