抗氧化性1；OXR1
HGNC 批准基因符号：OXR1
细胞遗传学定位：8q23.1 基因组坐标（GRCh38）：8:106,270,178-106,752,694（来自 NCBI）
▼ 说明
OXR1 基因编码一种参与氧化应激和可能的溶酶体功能的蛋白质（Wang 等人总结，2019）。
▼ 克隆与表达
在寻找参与防止氧化损伤的基因时，Volkert 等人（2000）鉴定出了人类 OXR1。用于鉴定基因的方法涉及用人类 cDNA 文库转化大肠杆菌氧化修复缺陷型自发突变菌株，并筛选突变体活性降低的转化体。OXR1 是真核生物中发现的保守基因家族的成员，但原核生物中没有。
Finelli et al.（2015）报道，小鼠Oxr1产生多种亚型，所有亚型都包含C端TLDc结构域，该结构域在物种间高度保守，存在于所有真核生物中。全长 Oxr1 同工型在其 N 端一半还具有溶素基序和 GRAM 结构域。最短的异构体 Oxr1c 几乎完全由 TLDc 结构域组成，在神经系统中高度表达。
Li et al.（2023）通过斑马鱼整体原位杂交观察到oxr1a主要在中枢神经系统中表达，而oxr1b则存在于脊索前板，特别是嗅球以及邻近前部和后部的组织中。受精后24小时和36小时的耳囊（hpf）。在后期阶段，orx1b也主要在中枢神经系统中表达。
▼ 基因结构
Volkert et al.（2000）确定OXR1基因含有9个外显子。第一个外显子包括 cDNA 中存在的 74 bp 上游非翻译序列，最后一个外显子包括 156 bp 下游非翻译 DNA 序列。
▼ 测绘
Volkert et al.（2000）利用人类基因组测序数据，将 OXR1 基因定位到染色体 8q23。15q21 上的同源序列被认为是假基因，因为它缺乏内含子，并且在 OXR1 编码序列早期显示出移码突变，从而破坏了开放阅读码组。
▼ 基因功能
Finelli et al.（2015）利用定量RT-PCR发现，小鼠N2a神经母细胞瘤细胞中的全长Oxr1和Oxr1c转录本在氧化应激过程中的不同时间上调，表明这些异构体具有不同的功能。N2a 细胞中的免疫共沉淀分析和计算机分析表明，Oxr1 亚型与 Fus（137070）和 Tdp43（TARDBP）存在差异性相互作用；605078）。Fus 与全长 Oxr1 和 Oxr1c 结合，而 Tdp43 仅与 Oxr1c 结合。Fus和Tdp43突变与肌萎缩侧索硬化症（ALS；ALS；分别参见 608030 和 612069）改变了它们与 Oxr1c 的结合。在表达 Fus 或 Tdp43 突变体的细胞中过表达 Oxr1 改善了与 ALS 相关的多种细胞特征，包括突变蛋白的细胞质错误定位和聚集、Mtfr1（619414）剪接缺陷和线粒体缺陷。
▼ 分子遗传学
小脑发育不全/萎缩、癫痫和整体发育迟缓
来自3个不相关家族的5名患有小脑发育不全/萎缩、癫痫和全面发育迟缓的患者（CHEGDD；213000），Wang et al.（2019）鉴定了OXR1基因（605609.0001-605609.0004）的纯合或复合杂合功能丧失突变。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。在 gnomAD 数据库中未发现任何变体。来自家族 2 和家族 3 的患者来源的成纤维细胞显示出不可检测的 OXR1 蛋白水平。Wang等人（2019）在果蝇中的证实研究（见动物模型）发现，患者成纤维细胞表现出异常溶酶体结构的异常积累，表明自噬存在缺陷。此外，尽管 OXR1 与氧化应激有关，但与对照组相比，患者成纤维细胞对氧化应激的敏感性并未显着增加。Wang et al.（2019）得出的结论是，溶酶体功能障碍，而不是氧化应激，是表型的驱动因素。作者推测 OXR1 在溶酶体酸化中发挥作用。
关联待确认
有关常染色体隐性遗传性非综合征性听力损失与 ORX1 基因突变之间可能关联的讨论，请参阅 605609.0005。
▼ 动物模型
Oliver et al.（2011）发现突变型“Bella”（bel）小鼠体重增加缓慢，进行性共济失调，并伴有小脑神经变性和颗粒细胞层（GCL）细胞凋亡，其遗传基因缺失所致。 15个，包括Oxr1和Abra（609747）基因。野生型小鼠的小脑 GCL 以及出生后大脑和脊髓的主要区域显示 Oxr1 表达；Abra 仅在骨骼肌中表达。Bel 小鼠的大脑中没有 Oxr1 蛋白表达，并且 Bel 表型可以通过 Oxr1 转基因来挽救，这表明 Oxr1 的缺失是神经退行性表型的原因。与对照相比，来自bel突变体的细胞对过氧化物诱导的细胞凋亡的敏感性明显更高，并且野生型细胞中Oxr1的过度表达导致神经元免受外源应激的保护。小脑细胞似乎具有在其他细胞类型（包括皮质神经元）中未观察到的独特敏感性。研究还表明了保守的 TLDc 结构域的重要性，它可能在抗氧化中发挥特定作用。
在正常果蝇中，Wang et al.（2019）发现OXR1直系同源物“mustard”（mtd）在神经发育过程中动态表达：它表达在视叶、感光细胞、蘑菇体、嗅叶和其他一些细胞中。神经元、轴突和树突投射以及突触。mtd 的敲除会导致蛹致死、羽化受损和/或导致一周内死亡。仅包含 TLDc 结构域的人 OXR1 的表达能够完全挽救这种表型，同样包含 TLDc 结构域的 NCOA7（609752）的表达也是如此。与对照组相比，幸存的突变 mtd 果蝇表现出神经协调异常，包括翅膀缺陷、对爆炸和涡旋震动的敏感性增加以及攀爬能力受损。对突变果蝇光感受器的电子显微镜分析显示异常溶酶体结构的积累，例如自噬体、溶酶体和内溶酶体。尽管 OXR1 与氧化应激有关，但与对照果蝇相比，RNAi 敲低 mtd 的突变果蝇并没有表现出对氧化物质的敏感性显着增加，这表明这种应激并不是表型的驱动因素。
Li等人（2023）利用反义吗啉代寡核苷酸产生了oxr1b敲低的斑马鱼，并分析了morphant胚胎中的neurod1（601724）和neurog1（601726），静声神经节（SAG）和后侧线神经节（pLL）的标记物。在 SAG 和 pLL 中均观察到 Neurog1 的减少，但 Neurod1 仅在 SAG 中减少，表明 oxr1b 可能在 SAG 发育中发挥主要作用。与此一致的是，敲除 oxr1b 的转基因胚胎显示 SAG 的形成受损，但 pLL 的形成未受损。野生型人 ORX1 的过度表达挽救了 SAG 的发育缺陷。此外，oxr1b 变形体对外部声音刺激没有反应，其运动速度接近于零。
▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：
.0001 小脑发育不全/萎缩、癫痫和整体发育迟缓
OXR1、IVSDS、GT、+1
一名 20 岁白人女性（患者 1），患有小脑发育不全/萎缩、癫痫和整体发育迟缓（CHEGDD；213000），Wang et al.（2019）鉴定了OXR1基因中的复合杂合突变：影响供体剪接位点（c.2082+1G）的G-to-T颠换（c.2082+1G-T, NM_018002.3） -T），以及c.1100C-G颠换，产生ser367-to-ter（S367X; 605609.0002）替代。这些突变是通过基于三重组的外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分开，并且在 gnomAD 数据库中没有发现。这些突变预计会导致功能丧失，影响 OXR1 基因的中枢神经系统特异性亚型。
.0002 小脑发育不全/萎缩、癫痫和整体发育迟缓
OXR1、SER367TER
讨论 OXR1 基因中的 c.1100C-G 颠换（c.1100C-G, NM_018002.3），导致 ser367-to-ter（S367X）取代，这种情况在患有复合杂合状态的患者中发现小脑发育不全/萎缩、癫痫和整体发育迟缓（CHEGDD；213000），Wang 等人（2019），参见 605609.0001。
.0003 小脑发育不全/萎缩、癫痫和整体发育迟缓
OXR1、1-BP 删除、1324A
一名13岁男孩（患者2），由来自西北非的近亲父母（家庭2）所生，患有小脑发育不全/萎缩、癫痫、全面性发育迟缓（CHEGDD；213000），Wang et al.（2019）在OXR1基因（c.1324delA）中发现了一个纯合的1-bp缺失（c.1324delA，NM_018002.3），导致移码和提前终止（Ser442ValfsTer2）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且在 gnomAD 数据库中未发现。对患者成纤维细胞的分析显示未检测到 OCR1 蛋白，这与功能丧失一致。该突变影响了 OXR1 基因的中枢神经系统特异性亚型。
.0004 小脑发育不全/萎缩、癫痫和整体发育迟缓
OXR1、IVSAS、GC、-1
3 名同胞，由近亲阿拉伯父母所生（家庭 3），患有小脑发育不全/萎缩、癫痫和全面发育迟缓（CHEGDD；213000），Wang et al.（2019）鉴定了影响OXR1基因中受体剪接位点（c.2236-1G-C）的纯合G-to-C颠换（c.2236-1G-C, NM_018002.3） 。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且在 gnomAD 数据库中未发现。对患者成纤维细胞的分析显示未检测到 OCR1 蛋白，这与功能丧失一致。该突变影响了 OXR1 基因的中枢神经系统特异性亚型。
.0005 意义不明的变体
OXR1、LYS78ARG
该变异被归类为意义不明的变异，因为其对常染色体隐性听力损失（见220290）的贡献尚未得到证实。
Li等人（2023）通过对来自354个先天性听力损失家庭的389名中国人进行全外显子组测序，鉴定出一名患有非综合征性双侧重度耳聋的4岁女孩，她的c.233A-G纯合子OXR1 基因中的转换（c.233A-G，NM_001198533），导致高度保守残基处的 lys78 替换为 arg（K78R）。她未受影响的父母和姐姐是该变异的杂合子，在当地人群的 50 个无关个体中未发现该变异，但次要等位基因频率较低（0.000184），在 gnomAD 数据库中没有纯合子。先证者未通过新生儿听力测试，6 个月、1 岁和 2 岁时的听力学评估显示双侧严重感音神经性听力损失。2岁时，她开始使用助听器。脑部 MRI 显示内耳结构正常，颞骨高分辨率 CT 显示内耳骨结构正常。orx1b 突变体的功能分析表明，与野生型 ORX1 不同，K78R 突变体无法挽救斑马鱼静声神经节的发育缺陷。作者得出结论，ORX1 是听力损失的候选基因。
