DYSFERLIN; DYSF

HGNC 批准基因符号：DYSF

细胞遗传学定位：2p13.2 基因组坐标（GRCh38）：2:71,453,561-71,686,763（来自 NCBI）

Dysferlin 属于与秀丽隐杆线虫 ferlin 类似的基因家族。该家族的成员含有II型跨膜结构域，大部分蛋白质面向细胞质，并且具有多个C2结构域，这些结构域与钙依赖性膜融合事件有关（Britton et al., 2000）。Dysferlin 在肌纤维修复中发挥重要作用（Bashir et al., 1998）。

▼ 克隆与表达

Liu et al.（1998）构建了一个跨越Miyoshi肌病（MMD1；MMD1；254130）候选区域。这澄清了该区域遗传标记的顺序，在其中提供了 5 个新的多态性标记，并将基因座缩小到大约 2 Mb。他们发现了 5 个骨骼肌 EST 对应到该区域。Liu et al.（1998）报道，其中 1 个 EST 位于一个新的、全长 6.9-kb 的肌肉 cDNA 中；他们指定了相应的蛋白质dysferlin。

通过对常染色体隐性肢带型肌营养不良症2（LGMDR2;）染色体2p上重叠的YAC和PAC克隆进行数据库分析和测序 253601），以前被标记为LGMD2B，Bashir等人（1998）克隆了部分dysferlin cDNA。推导的 1,779 个氨基酸的蛋白质包含 2 个 C2 结构域和一个靠近 C 末端的推定跨膜结构域。Northern 印迹分析在骨骼肌、心脏和胎盘中检测到大约 7 kb 的主要转录本，在肝脏、肺、肾和胰腺中检测到更弱的转录本。大脑中存在小于 4 kb 的转录本。对特定大脑区域的分析仅在小脑和髓质中检测到 7-kb 转录物。4-kb 转录物在除脊髓外的所有大脑区域中表达，其中在壳核中表达量最高。胎儿大脑中未检测到 Dysferlin。提议的名称“dysferlin”将该基因在产生肌营养不良症中的作用与其线虫同源性结合起来。

Britton et al.（2000）指出DYSF含有2,080个氨基酸。通过序列分析，他们发现其具有6个C2结构域、一个C端跨膜结构域以及线虫ferlin、myoferlin（MYOF;）之间保守的多个钙结合残基。604603）、奥托弗林（OTOF；603681）。

通过成人骨骼肌总 RNA 的 5-prime RACE，Pramano 等人（2006）鉴定了 DYSF 的剪接变体，他们将其称为 DYSF-v1，它源自替代的第一个外显子。推导的 2,081 个氨基酸变体仅在 N 末端与 DYSF 不同。Northern 印迹分析在骨骼肌、心脏、脾脏、小肠、肾脏、肝脏、胎盘和肺中检测到 7.5 kb DYSF-v1 转录本，在大脑中检测到 6 kb 转录本。还有 2-kb 和 1.3-kb 的小转录本。在脑、心脏、骨骼肌、脾、肾、肝、小肠、胎盘、肺和外周血白细胞中检测到 7.5-kb DYSF 转录物。还检测到约 5-、2-和 1.3-kb 的次要转录物的可变表达。与变体 DYSF-v1 相关的启动子区域包含 2 个 CpG 岛、一个 TATA 框和 2 个转录因子结合位点簇，包括那些参与肌肉表达的转录因子。

Pramono 等人（2009）通过对 50 名中国人、马来西亚人和印度人的血液以及无关个体的骨骼肌样本中的 Dysferlin mRNA 进行 RT-PCR，鉴定出涉及新外显子的 DYSF 基因的选择性剪接变体，即外显子 5a 和 40a。此前报道的外显子 17 的选择性剪接也被发现。长程 RT-PCR 和亚克隆揭示了总共 14 个来自选择性剪接的 Dysferlin 转录本，所有这些转录本都维持一个开放解读码组。该研究还描述了骨骼肌和血液中这些 Dysferlin 转录物相对频率的差异。Pramono 等人（2009）认为这些发现可能对 DYSF 相关疾病的分子诊断具有临床意义。

▼ 基因结构

Aoki等人（2001）报道了dysferlin基因的基因组结构，并确定其含有55个外显子。

Pramono 等人（2006）鉴定了一个 DYSF-v1 启动子区域，该区域与位于内含子 1 内的另一个第一个外显子相关。

▼ 测绘

Bashir et al.（1994）将DYSF基因定位到染色体2p13。

▼ 基因功能

Anderson等人（1999）提出了抗dysferlin的单克隆抗体并研究了该蛋白的表达。在骨骼肌的蛋白质印迹分析中，抗体的免疫标记证明了约 230 kD 的多肽，并且在光学和电子显微镜水平上的显微镜检查将 Dysferlin 定位于肌纤维膜。在 DYSF 基因突变的患者中观察到 Dysferlin 标记的特定丢失。此外，具有两种不同移码突变的患者表现出非常低水平的免疫反应蛋白，这让人想起许多杜兴氏患者表达的肌营养不良蛋白。对人类胎儿组织的分析表明，dysferlin 在发育的最早阶段（即卡内基第 15 或 16 期（胚胎年龄 5 至 6 周））表达。因此，当四肢开始形成区域分化时，就存在 Dysferlin。Anderson等人（1999）提出，在这个关键时刻缺乏dysferlin可能会导致随后发展的肌肉受累模式，肌营养不良症的发作主要影响近端或远端肌肉。

Caveolin-3（CAV3；601253）是一种骨骼肌膜蛋白，对小凹的形成很重要，其中的突变在显性遗传性肢带型肌营养不良症（LGMD1C）中被发现，被重新分类为波纹肌病（RMD2；606072），Straub 等人（2018）。Matsuda 等人（2001）报道 Dysferlin 与来自正常人体骨骼肌活检的 Caveolin-3 发生共免疫沉淀。利用免疫荧光，他们发现 LGMD1C 患者的肌肉中 Dysferlin 定位异常。Dysferlin 蛋白的氨基酸序列分析揭示了 7 个与 Caveolin-3 支架结合基序相对应的位点，以及 1 个位点是结合 Caveolin-3 蛋白 WW 结构域的潜在靶点。作者假设 Dysferlin 的一项功能可能是与 Caveolin-3 相互作用，以促进 Caveolae 的信号传导功能。

Fujita et al.（2007）在C2C5 细胞中发现野生型dysferlin 被泛素/蛋白体内质网（ER）相关降解系统（ERAD）降解。蛋白酶体抑制剂诱导内质网中 Dysferlin 积聚。相反，突变型dysferlin（参见例如W999C；603009.0010）在内质网中自发聚集，通过激活内质网应激-EIF2-α（603907）磷酸化途径刺激自噬体形成，并刺激内质网应激诱导的细胞死亡。溶酶体蛋白酶抑制剂导致突变型 Dysferlin 聚集体的积累。作者提出了细胞内dysferlin降解的2种ERAD模型：泛素/蛋白体ERAD（I）和自噬/溶酶体ERAD（II）。当ERAD（I）系统受到突变聚集体损害时，ERAD（I）系统中突变的dysferlin聚集体被自噬/溶酶体ERAD（II）降解，作为ERAD（I）的替代物。

▼ 分子遗传学

三好肌病与常染色体隐性肢带型肌营养不良症2型（LGMDR2；先前标记为 LGMD2B）对应到染色体 2p13 上的同一染色体区域，提出了它们可能是等位基因疾病的可能性。事实上，它们被证明是同一突变基因的不同表达。Weiler等人（1996）和Illarioshkin等人（1996，1997）描述了2个大型近交系，其成员同时包括MMD1和LGMD2B患者。两个谱系中受影响的个体具有相同的单倍型。表型的差异似乎是由于额外的修饰因素造成的。

Liu et al.（1998）描述了9个患有MMD1、LGMD2B和/或胫前肌病（DMAT；DMAT；606768）；5 被预测可防止 Dysferlin 表达。他们得出结论，dysferlin 基因中的相同突变可以产生超过 1 种肌病表型。

Bashir等人（1998）在DYSF基因中发现了2个纯合移码突变（分别为603009.0005和603009.0006），导致9个家系出现近端或远端肌营养不良症。

在 Miyoshi 肌病患者中，Matsumura 等人（1999）和 Aoki 等人（2001）在 Dysferlin 基因中发现了几种突变（参见例如 603009.0010 和 603009.0011）。

Weiler et al.（1999）解决了LGMD2B和Miyoshi肌病在同一家族中同时发生的问题。这表明相同的突变可能导致 LGMD2B 或 MMD1，并且需要额外的因素来解释不同临床表型的发展。DYSF 基因在这两种疾病中的作用的发现使得检验这一假设成为可能。Weiler等人（1999）报道，在一个同时患有LGMD2B和MMD1患者的加拿大原住民家族中，所有受影响的个体都是dysferlin pro791-to-arg（603009.0007）突变的纯合子，并且该突变导致类似的减少2 类患者中 Dysferlin 表达。修饰基因或其他因素必须解释临床表型的差异。

Takahashi 等人（2003）在 25 名临床诊断为三好肌病的日本患者中的 20 名中发现了 16 种不同的 Dysferlin 突变，其中 10 种是新的。

Nguyen et al.（2007）在对 40 名患有肌肉萎缩症的患者进行回顾后发现，大约 50% 的患者患有典型的 Miyoshi 肌病或 LGMD2B。其他患者有更多不寻常的表型，包括近端和远端混合发病（35%）、远端腿部疼痛肿胀但无肌无力（10%）和无症状血清肌酸激酶升高（5%）。这种疾病可能会迅速恶化，25% 的患者最初被误诊为患有多发性肌炎。

▼ 基因型/表型相关性

在 LGMD2B 或 Miyoshi 肌病患者中，Spuler 等人（2008）在 DYSF 基因的 N 末端发现了 3 种不同的突变（603009.0017-603009.0019），这些突变导致肌纤维内沉积 Dysferlin 反应性淀粉样原纤维。作者推测淀粉样蛋白是 Dysferlin 的蛋白水解裂解产物，并且突变破坏了蛋白质结构的稳定性，导致形成淀粉样原纤维的倾向增加。

▼ 动物模型

SJL 小鼠菌株（Festing, 1979）易患多种诱发的自身免疫性疾病，如实验性自身免疫性脑炎（EAE）和炎症性肌肉病。此外，SJL 小鼠的骨骼肌被证明具有增强的再生能力，并表明自发发生所谓的“炎症性肌病”，并伴有力量损失。Bittner等人（1999）通过对不同年龄的SJL小鼠的肌肉进行组织病理学检查，发现了与进行性肌营养不良症相一致的特征，包括肌纤维的退行性和再生性变化以及进行性纤维化。在组织学上，在三周龄的小鼠中就观察到了这些变化。变化主要影响近端肌肉群，而远端肌肉受影响较小。形态学的改变与缓慢进行性肌肉无力的迹象有关，Bittner 等人（1999）早在出生后 3 周，当小鼠被尾巴悬挂时就发现了这一点。该表型被发现作为常染色体隐性遗传，并被发现对应到小鼠染色体 6，该区域与人类 2p13 同线性，DYSF 基因位于该区域。由于这种同线性，Bittner 等人（1999）在这些小鼠中研究了 Dysferlin。他们发现 SJL 小鼠的水平降低了约 15%。他们在 SJL 小鼠的 Dysf 基因中发现了 171 bp 的缺失，预计会导致 57 个氨基酸的去除，包括第四个 C2 结构域的大部分。最后一个 C2 结构域在 fer-like 基因家族的其他成员中是保守的。

Bansal等人（2003）通过定向破坏产生了dysferlin缺失小鼠。尽管dysferlin缺失小鼠维持功能性肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物，但它们仍会发展为进行性肌营养不良症。在正常肌肉中，可以检测到富含 Dysferlin 的膜斑块，以应对肌膜损伤。相反，在 Dysferlin 缺失的肌肉中存在肌膜下囊泡积聚。使用 2 光子激光扫描显微镜进行的膜修复测定表明，野生型肌纤维在钙存在的情况下有效地重新密封其肌膜。有趣的是，缺乏 Dysferlin 的肌纤维在钙依赖性肌膜重新密封方面存在缺陷。Bansal et al.（2003）得出结论，膜修复是骨骼肌纤维的一个活跃过程，并且 Dysferlin 在这个过程中起着重要作用。

Ho等人（2004）分别通过基因靶向和鉴定在Dysf基因中插入逆转录转座子的近交系获得了2个新的dysferlin缺陷型小鼠品系。这些小鼠的突变位于 Dysf 基因的 3-prime 和 5-prime 末端。这两个品系的小鼠均缺乏dysferlin，并发展为进行性肌营养不良症，其组织病理学和超微结构特征与人类疾病非常相似。伊文思蓝染料活体染色显示这两个系小鼠的肌膜完整性均丧失，与 mdx（DMD；300377）和Cav3缺陷小鼠。然而，与后一组动物相比，dysferlin 缺陷小鼠具有完整的肌营养不良蛋白糖蛋白复合物和正常水平的 Caveolin-3。Ho等人（2004）得出结论，肌营养不良症中的肌膜破坏和肌纤维变性是由肌营养不良症中的肌营养不良蛋白的丧失通过一种新的致病机制直接介导的。

Han等人（2007）培育了dysferlin缺失小鼠，并观察到轻度心肌病的发展，这种病因应激运动而加剧。缺乏 Dysferlin 的心肌细胞对伊文思蓝染料的摄取增加。Dysf/Dmd 双基因敲除小鼠出现早发性心肌病。Han等人（2007）提出，dysferlin介导的膜修复对于维持心肌细胞膜的完整性非常重要，特别是在机械应力条件下。

Chiu et al.（2009）观察到，在肌肉萎缩症小鼠模型中，肌肉再生减弱，坏死纤维去除延迟，炎症期延长，功能恢复延迟。卫星细胞激活和成肌细胞融合似乎正常，但在 Dysferlin 缺陷小鼠的再生肌肉和针伤肌肉中早期中性粒细胞募集减少。原代小鼠肾病成肌细胞培养物显示刺激后细胞因子释放减少，表明趋化分子的分泌受损。Chiu等人（2009）建议对肌膜修复模型进行扩展，其中除了将补片修复囊泡与肌膜融合外，dysferlin还参与趋化剂的释放。中性粒细胞募集减少可能导致铁蛋白病的再生周期不完整，这与膜修复缺陷相结合，最终引发营养不良病理。

Glover 等人（2010）产生了 3 个转基因小鼠品系，与野生型小鼠的内源水平相比，它们过表达低、中、高水平的人类 Dysferlin。高水平（176倍）过度表达的转基因小鼠出现肌肉萎缩、生长迟缓、严重驼背、后肢萎缩和无力，并且在5至7个月大时必须被安乐死。对高、中（36 倍）dysferlin 过度表达小鼠的肌​​肉进行组织学研究，结果显示存在非坏死性先天性肌病，伴有纤维直径显着减小、结缔组织增多和细胞核集中。心肌也受到影响并出现钙化。这些致病性变化与 Dysferlin 过度表达的增加相关。对骨骼肌的进一步分析显示，尽管肌膜完整，但快速 II 型肌纤维选择性丧失，肌膜处囊泡结构异常积累。其他发现包括内质网应激的证据和钙依赖性结合蛋白膜联蛋白-a2（ANXA2；ANXA2；151740）。这些发现与在 Dysferlin 缺陷小鼠中观察到的异常情况不同。低水平（2倍）的dysferlin过度表达与骨骼肌细胞毒性无关。Glover et al.（2010）得出结论，尝试针对 Dysferlin 进行基因替代疗法需要考虑表达水平和剂量。

▼ 等位基因变异体（22个选例）：

.0001 三好肌营养不良症 1

DYSF、GLN605TER

一个患有三好肌病的法国家庭（MMD1; 254130），Liu et al.（1998）发现受影响的成员在DYSF基因的密码子605中存在纯合无义突变，即在核苷酸2186（Q605X）处的CAG到TAG转换。

.0002 远端肌病，胫骨前部发病

DYSF，1-BP DEL，5966G

在一个西班牙近亲家庭中，成员被诊断为胫前肌病（DMAT；606768），Liu et al.（1998）发现肌病与DYSF基因中5966G的缺失，导致移码有关。Illa 等人（2001）更详细地报道了同一家族，并将该疾病称为另一种铁蛋白病。受影响的家庭成员对于缺失是纯合的。

.0003 三好肌营养不良症 1

肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 2，包括

DYSF，ILE1298VAL

意大利一个家庭，部分成员患有三好肌病（MMD1；254130）等人患有2B型肢带型肌营养不良症（LGMDR2；253601），即分别为远端发病或近端发病的肌病，Liu et al.（1998）发现DYSF基因中2个错义突变存在复合杂合性：核苷酸4265处的ATG-to-GTC转换（I1298V）和a 6497位核苷酸处的CGT到TGT转换（R2042C；603009.0004）。

.0004 三好肌营养不良症 1

肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 2，包括

DYSF、ARG2042CYS

讨论三好肌病（MMD1；254130）或肢带型肌营养不良症2B型（LGMDR2；253601），Liu 等人（1998），参见 603009.0003。

.0005 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 2

DYSF，5-BP DEL/4-BP INS，NT4872

8个利比亚犹太家庭患有2B型肢带型肌营养不良症（LGMDR2；253601），Bashir et al.（1998）发现受影响的个体是纯合的，因为 DYSF 基因的 1322 号密码子处鸟嘌呤 1-bp 缺失和 CG 颠换，导致移码和 1331 号位置过早终止密码子（基于编号）部分DYSF氨基酸序列）。随后，Therrien et al.（2006）将该突变报道为插入/缺失（4872delinsCCCC）。在第九个利比亚犹太家庭中，只有一名受影响的成员，在单个拷贝中检测到突变；其中一位父母（未携带突变）是罗马尼亚裔。该家族中有25名患者发病年龄在12岁至39岁之间（平均19.5±5岁）。所有患者在出现上肢症状之前平均 9 年就出现下肢受累。13例（52%）患者出现下肢远端肌无力，大部分为腓肠肌，部分患者主诉短暂性小腿肿大。肌无力的分布存在家族内变异性。只有6名患者失去孤立行走能力；所有这些人的年龄均超过 35 岁。肌肉活检显示所有受影响个体存在慢性肌病变化，肌酸激酶升高至正常水平的 10 至 25 倍。

Sinnreich et al.（2006）在 2 名患有严重 LGMDR2 的意大利姐妹中鉴定出 DYSF 基因中插入/缺失突变的纯合性，他们将其定性为 1-bp 缺失（4872delG）和 4876G-C 颠换，这是之前发现的。 Bashir 等人报道（1998）。每个亲本对于插入/缺失突变都是杂合的。这些女孩在第二个十年开始出现近端肌肉无力和消瘦。他们的母亲70，从40多岁开始就有轻度近端无力，是插入缺失突变和剪接位点突变的复合杂合子（603009.0016）。

.0006 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 2

DYSF、23-BP INS

Mahjneh等（1992）描述的巴勒斯坦阿拉伯家系中，Bashir等（1998）证明常染色体隐性肢带型肌营养不良症2B型（LGMDR2；253601）由 DYSF 基因密码子 1386 处插入 23 bp 产生。该插入代表复制滑移导致的串联重复，预计会导致移码和密码子 1427（基于部分 DYSF 氨基酸序列编号）处的提前终止。该家族还包含患有先天性肌营养不良症的个体（参见254300）；这些个体都不携带 DYSF 突变，这表明它具有不同的遗传基础。

.0007 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 2

三好肌营养不良症 1，包含在内

DYSF，PRO791ARG

Weiler等（1996）报道的加拿大大型原住民家族中，Weiler等（1999）发现两名患者均患有肢带型肌营养不良症2B型（LGMDR2；253601）和三好肌病患者（MMD1; 254130）是 DYSF 基因中 pro791-to-arg（P791R）错义突变的纯合子。来自两个先前未发表的家庭的另外四名患者也有这种突变。单倍型分析表明所有患者的突变都有一个共同的起源。对 Miyoshi 肌病或 LGMD2B 患者肌肉的蛋白质印迹分析显示，dysferlin 染色丰度相似，分别为 15% 和 11%。正常组织切片显示 Dysferlin 定位于肌膜，而三好肌病或肢带型肌营养不良症患者的组织切片显示出极少的染色，两种类型之间无法区分。

.0008 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 2

DYSF，NT5711，佐治亚州，+5

在也门犹太血统的一个大型近亲血统中，患有肢带型肌营养不良症 2B 型（LGMDR2；253601），McNally 等人（2000）鉴定了一个纯合的 G 到 A 的变化，预计会影响 Dysferlin cDNA 序列的第 1686 个氨基酸（5711 bp）之后的内含子中的第 5 位。与这种突变相关的表型开始于二十世纪末，包括血清肌酸激酶升高。这些患者的活检样本显示出炎症过程，这一发现以前与 LGMD 无关。

.0009 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 2

三好肌营养不良症 1，包含在内

DYSF、VAL67ASP

俄罗斯一个近亲大家庭，双双患有肢带型肌营养不良症2B型（LGMDR2；253601）和三好肌病（MMD1；254130）由Illarioshkin等人（1996）报道，Illarioshkin等人（2000）发现所有受影响的个体在DYSF基因的核苷酸573-574处TG-to-AT变化是纯合的，导致val67-to -asp（V67D）替换。

.0010 三好肌营养不良症 1

DYSF、TRP999CYS

三好肌病患者（MMD1；254130），Matsumura et al.（1999）在DYSF基因的外显子28中发现了3370G-T颠换，导致trp999-to-cys（W999C）取代。Takahashi et al.（2003）指出，一般来说，携带W999C突变的患者发病年龄较晚（平均32岁），病情较轻。

.0011 三好肌营养不良症 1

DYSF、ARG1046HIS

三好肌病患者（MMD1；Aoki et al.（254130），Aoki et al.（2001）在DYSF基因的外显子29中发现了一个3510G-A转换，导致arg1046到his（R1046H）的取代。Takahashi et al.（2003）指出，R1046H突变患者发病年龄相对较早（平均13岁），病情较重，血清肌酸激酶水平明显高于其他突变患者。 DYSF 基因。

.0012 三好肌营养不良症 1

远端肌病，包括胫骨前部发病

肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 2，包括

DYSF, ARG1905TER

Vilchez et al.（2005）在来自西班牙苏埃卡的 5 个患有生育障碍的家庭的受影响成员中，在 DYSF 基因的外显子 51 中发现了纯合的 6086C-T 转换，导致 arg1905 到 ter（R1905X）的取代。两个家庭患有三好肌病（MMD1；254130），2 例表现为胫骨前部发病的远端肌病（DMAT；606768），1 例患有 2B 型肢带型肌营养不良症（LGMDR2；253601）。尽管相同的突变导致不同的诊断，但每个家族受影响的成员都表达相同的表型。在 168 个对照染色体中未发现 R1905X 突变。单倍型分析表明存在创始人效应。苏埃卡于 1245 年由 17 名来自医院骑士团的定居者建立，该骑士团从阿拉贡国王詹姆斯一世那里获得了土地，作为帮助从摩尔人手中重新征服瓦伦西亚的奖励。

.0013 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 2

DYSF、ASP625TYR

一名患有典型肢带型肌营养不良症 2B 型（LGMDR2；253601），Illa et al.（2007）鉴定了 DYSF 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 20 中的 1873G-T 颠换导致 asp625-to-tyr（D625Y）取代和外显子 47 中的 5201A-G 转变产生glu1734-to-gly（E1734G; 603009.0014）替代。该患者54岁的姐姐为D625Y突变杂合子，51岁时出现行走进行性疲劳和爬楼梯困难。她有下肢近端肌无力，血清肌酸激酶升高，有证据表明MRI 上的下肢肌肉脂肪浸润。尽管免疫染色和蛋白质印迹分析显示该女性肌肉中的 Dysferlin 水平降低，但 RT-PCR 显示 DYSF mRNA 水平正常。研究结果表明，杂合 DYSF 突变携带者可能会出现晚发性较轻微的疾病表现。

.0014 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 2

DYSF、GLU1734GLY

讨论 2B 型肢带型肌营养不良症（LGMDR2）患者复合杂合状态下发现的 DYSF 基因 glu1734-to-gly（E1734G）突变；253601），Illa 等人（2007），参见 603009.0013。

.0015 三好肌营养不良症 1

DYSF、GLY519ARG

2 名同胞患有三好肌病（MMD1；254130），Illa et al.（2007）在DYSF基因的外显子18中鉴定出纯合的1555G-A转换，导致gly519到arg（G519R）的取代。发病年龄分别为 18 岁和 15 ，下肢远端无力，随后进展为近端肌肉受累，随后上肢受累。两人都三十多，都坐在轮椅上。患者的父亲是 G519R 突变杂合子，在 65 岁时出现小腿肌痛和轻度进行性行走困难。尽管 DYSF mRNA 水平正常，但他的血清肌酸激酶中度升高，肌肉活检中 Dysferlin 免疫染色降低。研究结果表明，杂合 DYSF 突变携带者可能会出现晚发性较轻微的疾病表现。

.0016 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 2

DYSF、IVS31DS、AG、-33

患有轻度肢带型肌营养不良症 2B 型（LGMDR2；253601），Sinnreich et al.（2006）鉴定了DYSF基因中2个突变的复合杂合性：内含子31中的A到G转变，导致外显子32的框内跳跃，以及插入缺失突变（603009.0005） 。发现 A 到 G 的突变位于基因内 2 个假定的套索分支点序列的第二个中。蛋白质印迹分析显示 Dysferlin 水平下降，约为正常值的 10%。该患者的 2 个受影响严重的女儿是插入缺失突变纯合子。Sinnreich et al.（2006）推测母亲较温和的表型是由剪接位点突变导致的残留蛋白质功能造成的。

.0017 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 2

DYSF、GLY299ARG

2 名同胞患有 2B 型肢带型肌营养不良症（LGMDR2；253601），Spuler et al.（2008）鉴定了 DYSF 基因中 2 个突变的复合杂合性：895G-A 转变导致第二个 C2 结构域下游的 gly299-to-arg（G299R）取代，以及 1-bp删除（855+1delG; 603009.0020）预计会导致无义介导的衰变和蛋白质表达的缺乏。两名患者的骨骼肌活检显示淀粉样原纤维被抗 Dysferlin 第二个 C2 结构域的抗体染色。淀粉样蛋白位于肌肉细胞的肌膜、多个血管壁和间质中。未受影响的父亲是 G299R 突变杂合子，骨骼肌中没有淀粉样蛋白。Spuler et al.（2008）推测突变破坏了蛋白质结构的稳定性并增加了形成淀粉样原纤维的倾向。一个不相关的肌病家族，该密码子有不同的突变（G299W；603009.0018）也显示骨骼肌纤维淀粉样变性。

.0018 三好肌营养不良症 1

DYSF、GLY299TRP

2 名同胞患有三好肌病（MMD1；254130），Spuler et al.（2008）在DYSF基因中发现了纯合的895G-T颠换，导致第二个C2结构域下游的gly299-to-trp（G299W）取代。1 名患者的骨骼肌活检显示淀粉样原纤维被抗 Dysferlin 第二个 C2 结构域的抗体染色。淀粉样蛋白位于肌肉细胞的肌膜、多个血管壁和间质中。Spuler et al.（2008）推测突变破坏了蛋白质结构的稳定性并增加了形成淀粉样原纤维的倾向。一个不相关的肌病家族，该密码子有不同的突变（G299R；603009.0017）也显示骨骼肌纤维淀粉样变性。

.0019 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 2

DYSF、IVS14AS、AG、-2

一名患有 2B 型肢带型肌营养不良症（LGMDR2；253601），Spuler 等人（2008）在 DYSF 基因的内含子 14 中鉴定出纯合的 A 到 G 的转变，导致第三个 C2 结构域附近的剪接位点突变。肌肉活检显示肌膜缺陷和淀粉样原纤维沉积。Spuler et al.（2008）推测突变破坏了蛋白质结构的稳定性并增加了形成淀粉样原纤维的倾向。

.0020 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 2

DYSF、1-BP DEL、855+1G

讨论2B型肢带型肌营养不良症（LGMDR2）患者复合杂合状态的DYSF基因1-bp缺失（855+1delG）；253601），Spuler 等人（2008），参见 603009.0017。

.0021 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 2

DYSF、1-BP DEL、2776G

两名西班牙同胞，年龄分别为 2 岁和 5 ，患有罕见的先天性 2B 型肢带型肌营养不良症（LGMDR2；253601），Paradas et al.（2009）在DYSF基因的外显子26中发现了一个纯合的1-bp缺失（2776delG），导致移码和提前终止。父母并非近亲，但来自同一个小村庄，单倍型分析表明存在古老的近亲关系。两名患者在婴儿期均出现肌张力低下和运动发育迟缓的症状。他们行走、跑步和爬楼梯都有困难，颈部肌肉无力。患者的肌肉中几乎没有 Dysferlin 表达，而临床上未受影响的突变杂合家庭成员的 Dysferlin 表达减少了约 50%。Paradas 等人（2009）强调了这些同胞中这种疾病的早期发病，并表明他们具有一种以前与 DYSF 突变无关的新表型。

.0022 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 2

DYSF, 5492G-A

6名无血缘关系的葡萄牙男性2B型肢带型肌营养不良症（LGMDR2；253601），Santos et al.（2010）在DYSF基因的外显子49的最后一个核苷酸中鉴定出纯合的5492G-A转换。另一名葡萄牙患者的这种突变和 DYSF 基因中的另一种致病突变是复合杂合子。在 240 个对照等位基因中未发现 5492G-A 突变。对患者组织的转录本分析表明，5492G-A 突变导致异常剪接、外显子 49 的跳跃和过早终止。进一步的研究在患者和正常对照中发现了涉及外显子 50 和 51 的选择性剪接的其他残余表达产物，特别是在血液中。单倍型分析支持突变的创始人效应。所有 7 名患者均来自或居住在葡萄牙北部内陆地区的一个有限地区。尽管大多数患者患有肢带型肌营养不良症，但也存在一些表型变异：1 名患者出现下肢远端肌无力，另一名患者出现心律失常。