辅酶 Q6、单加氧酶; COQ6
COQ6，酿酒酵母，同源物
辅酶 Q10 单加氧酶 6
CGI10
HGNC 批准的基因符号：COQ6
细胞遗传学定位：14q24.3 基因组坐标（GRCh38）：14:73,949,926-73,963,670（来自 NCBI）
▼ 说明
COQ6 是一种进化上保守的黄素依赖性单加氧酶，是辅酶 Q10 或辅酶 q10 生物合成所需的。辅酶 Q10 在线粒体呼吸链中充当氧化还原载体，并且还充当脂溶性抗氧化剂，参与保护细胞免受活性氧损伤（Heeringa 等人总结，2011）。
▼ 克隆与表达
通过筛选EST数据库中线虫蛋白的同源物，Lai等人（2000）鉴定出了人类COQ6，他们将其称为CGI10。
通过在染色体 14 区域寻找与类固醇抵抗性肾病综合征相关的基因，Heeringa 等人（2011）鉴定出了 COQ6。他们表示，选择性剪接产生 18 种假定的 COQ6 亚型。编码全长同种型 A 和 B 的变体的不同之处在于它们对替代第一外显子的使用。同工型 A 含有 468 个氨基酸，计算分子量为 54 kD。它含有同种型 B（一种预测的 51 kD 蛋白质）中不存在的 N 末端线粒体前导肽。两种异构体都有 3 个黄素腺嘌呤二核苷酸结合基序。人类 COQ6 蛋白与斑马鱼 Coq6 具有 66% 的序列同一性，与其大肠杆菌直系同源物 UbiH 具有 33% 的序列同一性。使用与 COQ6 同工型 A 编码区相对应的探针进行的 Northern 印迹分析显示，在所有 10 个受检查的人体组织中都有一个 1.4-kb 的转录物，其中在骨骼肌中表达最高，其次是肾脏和胎盘。人成纤维细胞、骨骼肌和肾脏的 RT-PCR 显示，编码同种型 A 的变体的表达量远高于编码同种型 B 的表达。小鼠肾的原位杂交显示后肾间充质和形成肾单位中存在 Coq6 mRNA 表达。在转染的 COS-7 细胞、HeLa 细胞和小鼠足细胞细胞系的线粒体中检测到外源表达的人 COQ6 同工型 A，但在高尔基体中未检测到。相比之下，在这些细胞的高尔基体中检测到内源性 COQ6 同工型 A，但在线粒体中未检测到。大鼠肾脏免疫荧光分析显示，Coq6、Coq7（601683）和 Coq9（612837）共定位于肾小球足细胞的细胞突起和高尔基体，但不共定位于线粒体。Coq6 还与 podocin（604766）共定位于足细胞细胞过程中。在内耳中，Coq6 在螺旋神经节、血管纹细胞和螺旋韧带中表达。
▼ 基因结构
Heeeringa et al.（2011）报道COQ6基因全长13.2 kb，包含13个外显子，其中包括替代的第一个外显子1A和1B。
▼ 测绘
Heeringa et al.（2011）通过基因组序列分析，将COQ6基因定位到染色体14q24.3。
▼ 基因功能
Heeeringa et al.（2011）发现，人类COQ6的表达可以挽救Coq6基因缺失的酵母缺陷。通过小干扰 RNA 敲除小鼠足细胞中的 Coq6，导致生长下降，至少部分是由于细胞凋亡增加，半胱天冬酶-3（CASP3；CASP3；600636）和半胱天冬酶-9（CASP9; 602234）激活。COQ10 治疗部分逆转了 Coq6 敲低足细胞的凋亡。斑马鱼中 Coq6 的吗啡啉敲除优先诱导斑马鱼胚胎头部和躯干的细胞凋亡。
▼ 分子遗传学
Heeeringa等（2011）通过定位克隆，在5个常染色体隐性辅酶Q10缺乏症6（COQ10D6）家系的11名儿童中鉴定出COQ6基因（614647.0001-614647.0004）纯合或复合杂合致病性突变；614650）表现为早发性肾病综合征。11 名 COQ6 隐性突变患者中有 9 名患有感音神经性耳聋。患者出现蛋白尿的中位年龄为1.2岁（范围为0.2-6.4岁），进展为终末期肾功能衰竭的中位年龄为1.7岁（范围为0.4-9.3岁）。5名儿童在幼儿期死亡（中位年龄5.0岁）。肾活检显示 7 例患者局灶节段性肾小球硬化（FSGS），1 例弥漫性系膜硬化（DMS）。其他异常包括 1 例患者癫痫发作，1 例患者白质异常、癫痫发作和多器官衰竭。另外两名患者分别患有共济失调和面部畸形。三名患者对口服辅酶 Q 治疗表现出不同但良好的反应。随后对530个肾病综合征家系的COQ6基因进行分析，在2名无关患者中发现2个杂合截短突变（分别为614647.0005和614647.0006）；在这两名患者中没有发现第二个致病突变。
Park 等人（2017）在 6 名患有类固醇抵抗性局灶节段性肾小球硬化症和听力损失的患有 COQ10D6 的韩国儿童中发现了 COQ6 基因的复合杂合突变。其中5名儿童存在K64del（614647.0008）和P261L（614647.0009）复合杂合性，1名儿童存在K64del和Q229P（614647.0010）复合杂合性。这些突变是通过对 6 个候选基因进行桑格测序来鉴定的。在所有 6 名患者中均鉴定出含有 K64del 突变的单倍型 H3，在所有 5 名具有该突变的患者中均鉴定出含有 P261 突变的单倍型 H2，表明这 2 种突变均具有共同的祖先起源。
Yildirim et al.（2020）在来自具有 COQ10D6 的近亲家族的 2 名同胞中鉴定出错义突变（A353D；A353D；614647.0002）在COQ6基因中。该突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。其中一名同胞（患者 II:3）患有双侧感音神经性听力损失（SNHL）和类固醇抵抗性肾病综合征（SRNS），而另一名同胞（患者 II:1）仅患有 SNHL，无肾脏疾病。无肾病的同胞的 COQ8B 基因 arg174 多态性也是纯合的（615567）；基于之前对酵母直系同源物的研究表明，arg74 多态性调节辅酶 Q8B 蛋白的蛋白质稳定性，Yildirim 等人（2020）假设 arg174 的纯合性可能对该同胞的肾脏疾病的发展具有保护作用。患有 SNHL 和 SRNS 的同胞的 arg174 多态性是杂合的。
关联待确认
有关 COQ6 基因变异与神经鞘瘤病易感性之间可能关联的讨论，请参阅 614647.0007。
▼ 动物模型
Dickinson等人（2016）在国际小鼠表型联盟（IMPC）创建的1,751个基因敲除等位基因的研究中发现，人类COQ6的小鼠同源基因的敲除是纯合致死的（定义为筛选后不存在纯合小鼠）断奶前至少 28 只幼崽）。
▼ 等位基因变异体（10个精选例子）：
.0001 辅酶 Q10 缺乏症，初级，6
COQ6、GLY255ARG
来自黎巴嫩和土耳其的2个无血缘关系的近亲家庭的7名儿童分别患有常染色体隐性遗传辅酶Q10缺乏症6（COQ10D6；614650），表现为早发性肾病综合征伴感音神经性耳聋，Heeringa et al.（2011）在COQ6基因的外显子7中发现了一个纯合的763G-A转换，导致gly255到arg（G255R）的替换单加氧酶结构域中高度保守的残基。在 150 个对照中未发现该突变。
.0002 辅酶 Q10 缺乏症，初级，6
COQ6、ALA353ASP
来自土耳其2个无血缘关系的近亲家庭的3名儿童患有辅酶Q10缺乏症6（COQ10D6；614650）表现为肾病综合征伴感音神经性耳聋，Heeringa et al.（2011）在COQ6基因的第9号外显子上发现了纯合的1058C-A颠换，导致高度保守的残基由ala353替换为asp（A353D）。单加氧酶结构域。在 150 个对照中未发现该突变。单倍型分析表明存在创始人效应。
Yildirim 等人（2020）在来自具有 COQ10D6 的近亲家庭的 2 个同胞中鉴定出 COQ6 基因中 A353D 突变的纯合性。该突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。父母被确认为携带者。未进行功能研究。
.0003 辅酶 Q10 缺乏症，初级，6
COQ6、TRP447TER
一名土耳其儿童患有辅酶Q10缺乏症6（COQ10D6；614650）表现为肾病综合征伴感音神经性耳聋，Heeringa et al.（2011）鉴定出COQ6基因中2个截短突变的复合杂合性：外显子11中的1341G-A转变，导致trp447-to-ter（Q447X）取代在单加氧酶结构域中，有一个1-bp的缺失（1383delG; 614647.0004）位于外显子12，导致移码和提前终止（Gln461fsTer478）。
.0004 辅酶 Q10 缺乏症，初级，6
COQ6，1-BP DEL，1383G
讨论辅酶Q10缺乏症6（COQ10D6）患者复合杂合状态下发现的COQ6基因1-bp缺失（1383delG）；614650），Heeeringa 等人（2011），参见 614647.0003。
.0005 辅酶 Q10 缺乏症，初级，6
COQ6、ARG162TER
辅酶Q10缺乏症6（COQ10D6；614650）表现为肾病综合征，Heeringa et al.（2011）在COQ6基因的外显子5中发现了杂合的484C-T转变，导致单加氧酶结构域中的arg162-to-ter（R162X）取代。在 150 名对照者中未发现该突变。COQ6 基因的第二个致病性突变尚未确定。该患者患有环孢素A依赖性肾病综合征。
.0006 辅酶 Q10 缺乏症，初级，6
COQ6、TRP188TER
辅酶Q10缺乏症6（COQ10D6；614650）表现为肾病综合征，Heeringa et al.（2011）在COQ6基因的外显子5中鉴定出杂合的564G-A转换，导致单加氧酶结构域中的trp188-to-ter（W188X）取代。在 150 名对照者中未发现该突变。COQ6 基因的第二个致病性突变尚未确定。肾活检显示患者存在弥漫性系膜硬化。
.0007 意义不明的变体
COQ6、ASP208HIS
该变异被归类为意义不明的变异，因为其对神经鞘瘤病易感性的贡献（见162091）尚未得到证实。
在一个分离常染色体显性神经鞘瘤病的大家族中（见162091），其中受影响的家族成员的SMARCB1（601607）、LZTR1（600574）、NF1（613113）和NF2（607379）突变呈阴性，Zhang et al.（2014）对 2 名同胞（1 名受影响和 1 名未受影响）进行了全基因组测序，并对 3 名同胞（2 名受影响和 1 名未受影响）进行了全外显子组测序。作者在所有受影响的成员中鉴定出了 MYPN（608517）、COQ6、CKMT1A（613415）、CYP11A1（118485）、DUOX1（606758）和 TRIOBP（609761）基因的杂合变异。在深入文献综述和对这些遗传变异的突变预测的基础上，Zhang et al.（2014）重点关注COQ6基因中的c.622G-C颠换，导致asp208到his（D208H）的取代。该突变改变了从大肠杆菌到智人一致保守的氨基酸残基，并且预计那里的取代会干扰 FAD 结合结构域。张等人（2014）也对酵母进行了研究，结果表明该基因功能丧失导致COQ10（607426）缺乏。作者没有提供 COQ6 突变导致的肿瘤发生的合理机制。
.0008 辅酶 Q10 缺乏症，初级，6
COQ6、3-BP DEL、189GAA
6名无血缘关系的韩国儿童患有辅酶Q10缺乏症6（COQ10D6；614650），Park et al.（2017）鉴定了COQ6基因的复合杂合突变。所有患者均有3-bp缺失（c.189_191delGAA），导致lys64（K64del）缺失。5 名患者也发生了 c.782C-T 转变，导致 pro261 到 leu（P261L；614647.0009）替换，1名患者还发生了c.686A-C颠换，导致gln229变为pro（Q229P；614647.0010）替代。这些突变是通过 COQ6 基因的桑格测序鉴定的。6个家庭中，有5个家庭的父母被确诊为突变携带者。EVS 数据库或包含 1,020 名韩国对照的内部数据库中不存在 lys64del 突变；它在 ExAC 数据库中的等位基因频率为 0.00002475。EVS 或 ExAC 数据库或韩国对照的内部数据库中不存在 Q229P 突变。P261L 突变在 EVS 中的出现频率为 3/13003，在 ExAC 中的出现频率为 0.00004943，在韩国对照的内部数据库中出现频率为 1/1020。这些患者患有类固醇抵抗性局灶节段性肾小球硬化症和听力损失。
.0009 辅酶 Q10 缺乏症，初级，6
COQ6、PRO261LEU
讨论COQ6基因中的c.782C-T转变，导致pro261到leu（P261L）的取代，该取代在5例辅酶Q10缺乏症6（COQ10D6）患者中以复合杂合状态发现；Park 等人（2017），参见 614650），参见 614647.0008。
.0010 辅酶 Q10 缺乏症，初级，6
COQ6、GLN229PRO
讨论COQ6基因中的c.686A-C颠换，导致gln229-to-pro（Q229P）取代，这种情况在辅酶Q10缺陷6（COQ10D6）患者的复合杂合状态下发现；Park 等人（2017），参见 614650），参见 614647.0008。
