血小板型出血性疾病，13，易感性；BDPLT13
由于血小板血栓 A2 受体缺陷而导致出血性疾病、易感性
编码血栓素 A2 受体（TBXA2R）的基因杂合突变导致对这种血小板型出血性疾病（BDPLT13）的易感性；188070）染色体19p13。
▼ 说明
血小板型出血性疾病 13 的易感性是由于血小板上的血栓素 A2 受体缺陷所致。易感性以常染色体显性遗传模式遗传，但临床特征（包括轻度皮肤粘膜出血）仅在存在影响血小板功能的“第二次打击”时出现；第二次打击可能位于 TBXA2R 基因中，也可能位于影响凝血级联的另一个基因中（Mumford 等人总结，2010）。
▼ 临床特征
Weiss 和 Lages（1977）报道了一名 10 岁男孩，2 岁时拔牙后容易出现瘀伤和出血过多。实验室研究显示血小板计数正常，但对肾上腺素或 ADP 的反应第二相血小板聚集有缺陷。添加服用阿司匹林的正常人的富含血小板的血浆，导致血小板聚集，表明缺陷不是环氧合酶（PTGS1；176805）。添加前列腺素 G2 不会导致患者血小板聚集，表明血栓素 A2 的产生或反应存在缺陷。Weiss and Lages（1977）假设血栓素合成存在缺陷（TBXAS1；274180）。然而，在后续研究中，Lages等（1981）发现，正常血小板中的花生四烯酸生成的TBXAS1不会对患者的血小板产生聚集反应，而是能够从花生四烯酸和花生四烯酸合成血栓素。前列腺素G2。患者血小板也显示出细胞内钙动员的缺陷。总体而言，研究结果表明，该患者的缺陷并非由血栓素合成酶缺乏引起，而可能是由于血小板对血栓素 A2 的反应受损和血小板钙动员受损，这与血栓素 A2 可能充当钙的可能性一致。离子载体。
Ushikubi 等（1987）和 Fuse 等（1993）报道了 2 名无关的患者，尽管对凝血酶的反应正常，但由于对 TBXA2 及其类似物的血小板聚集反应受损而导致轻度出血性疾病。尽管患者的血小板表现出与 TXA2 类似物的正常结合活性，但当受到稳定的 TXA2 激动剂刺激时，它们表现出 GTP 酶活性和第二信使形成降低。血小板还表现出对这些刺激的反应有缺陷的细胞内钙动员。由此有人提出，患者的缺陷是由于 TBXA2R 与 G 蛋白的偶联受损所致。
Hirata 等人（1994）对 Ushikubi 等人（1987）报告的患者进行了随访。该患者的儿子、女儿和兄弟对 TXA2 激动剂的反应也有类似但较轻微的血小板聚集缺陷。
Mumford et al.（2010）报道了一名 14 岁白人男孩，自婴儿期起就有容易瘀伤和长时间鼻出血的病史。实验室研究表明，低剂量花生四烯酸引起的血小板聚集缺乏，TBXA2 激动剂引起的聚集受损。尽管他没有出血症状，但父亲的血小板显示出类似的模式。
▼ 遗传
由于血栓素 A2 受体缺陷而对这种出血性疾病的易感性是常染色体显性遗传特征（Hirata et al., 1994）。
▼ 分子遗传学
在患有出血性疾病的两个不相关家庭的受影响成员中（Ushikubi et al., 1987 和 Fuse et al., 1993），Hirata et al.（1994）在 TBXA2 基因（R60L; R60L; 188070.0001）。中国仓鼠卵巢细胞中表达的突变受体表现出正常的配体结合亲和力，但激动剂诱导的第二信使形成减少。该疾病的显性遗传表明该突变产生显性负效应。
在一名患有轻度皮肤粘膜出血性疾病的 14 岁白人男孩中，其特征是血小板对 TBXA2 的反应有缺陷，Mumford 等人（2010）在 TBXA2R 基因中发现了一个杂合突变（D304N；188070.0002）。该患者的父亲也携带该突变，但没有出血症状。对男孩及其父亲的血小板进行的体外研究显示，花生四烯酸和 TBXA2R 激动剂的聚集和 ATP 分泌反应受损。CHO 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白的表面膜表达正常，但与 TBXA2R 激动剂反应的结合显着降低，细胞内钙水平显着降低（超过 85%），与野生型一致功能丧失。Mumford等人（2010）注意到男孩与其父亲之间的表型差异，推测男孩表现出的临床出血表型代表了杂合D304N突变与额外的未识别的止血缺陷相结合的影响。Mumford等人（2010）得出结论，TBXA2R基因突变的杂合性足以在体外引起异常血小板功能反应，但不足以在体内引起临床上显着的功能障碍。
Flamm等人（2012）在一个血小板对TBXA2表现出体外反应缺陷的个体中发现了TBXA2R基因的杂合突变（V241G；188070.0003）。体外功能表达研究显示突变受体表达正常，但响应 TBXA2 激动剂的钙动员和聚集受损。由于通过 ADP 的 G 蛋白信号传导正常，Flamm 等人（2012）得出结论，该突变导致 TBXA2R 与 Gq 的异常偶联，从而导致钙动员受损。个体的血小板还表现出对抗凝剂阿司匹林和吲哚美辛的反应受损，这两种药物抑制血栓素 A2 的产生。该人没有自我报告的出血倾向。
