甲硫氨酸腺苷转移酶 II，α；MAT2A

MATA2
MAT II，肾脏特异性
S-腺苷甲硫氨酸合成酶 2；SAMS2

HGNC 批准的基因符号：MAT2A

细胞遗传学定位：2p11.2 基因组坐标（GRCh38）：2:85,539,168-85,545,281（来自 NCBI）

▼ 说明

MAT2A基因编码肝外蛋氨酸腺苷转移酶（EC 2.5.1.6）（MAT II）的催化子单元，催化蛋氨酸和ATP生物合成S-腺苷蛋氨酸（AdoMet，或SAM）（Mao等人总结，1998） ）。

▼ 克隆与表达

AdoMet 是体内许多转甲基反应的主要甲基供体。Chamberlin等人（1996）指出，AdoMet也参与转硫途径，并且在脱羧后，在多胺的生物合成中充当丙胺基供体。在哺乳动物组织中已鉴定出三种形式的 MAT。MAT I和MAT III由单拷贝MAT1A基因（610550）编码，分别代表由相同的α-1子单元形成的四聚体和二聚体，主要在肝脏中合成。MAT II 由一个单独的基因编码，由 Horikawa 和 Tsukada（1992）克隆，存在于胎儿肝脏（成人肝脏中也有少量）以及肾脏、大脑、睾丸和淋巴细胞中。Horikawa 和 Tsukada（1992）表明，395 个氨基酸的 MAT II 与人肝脏 MAT I/III 蛋白有 84% 的氨基酸相似性。

Mao等人（1998）克隆了MAT2A基因的5-prime侧翼区域。他们确定了 2 个主要转录起始位点，其中一个位于 TATA 框下游 10 个核苷酸内，另一个位于 TATA 框上游 158 个核苷酸内。MAT2A 启动子富含 GC，尤其是前 300 bp。该启动子包含多个潜在的 SP1-、v-myb- 和 GATA 结合位点，以及 C/EBP、HSF2、c-myb 和 STATx 的潜在结合位点。Mao等人（1998）表明MAT2A启动子可以有效地驱动Jurkat和293细胞中报告基因的表达。作者确定了对于细胞特异性 MAT2A 表达很重要的启动子区域。

▼ 基因结构

O\'Leary et al.（2015）确定MAT2A基因包含9个外显子。其启动子区域包含一个 CpG 岛，该岛与相反链上的 PARTICLE 基因部分重叠。

▼ 测绘

De La Rosa等（1995）通过原位杂交将MATA2基因定位到染色体2p11.2。

▼ 基因功能

O\'Leary et al.（2015）利用Northern blot分析和原位杂交发现，低剂量（0.25 Gy）γ射线照射几种人细胞系导致MAT2A表达早期增加，随后MAT2A表达增加长非编码RNA粒子（PARTICL; 616350）。人类乳腺癌细胞的低剂量照射也导致 MAT2A、PARTICLE 和 SAM 分泌到培养基中。较高剂量的辐射（2.50 Gy）在所有测定中的效果均较弱。正常供体全血的体外辐射以及头颈癌患者的放射治疗导致循环粒子和 MAT2A RNA 的类似增加。通过短发夹 RNA 敲低 PARTICLE 可增强 MAT2A mRNA 和蛋白质的表达，增加 MAT2A 报告基因活性，并在低剂量照射后增加细胞内和细胞外 SAM 浓度。O\'Leary et al.（2015）确定PARTICLE基因与MAT2A基因启动子区的CpG岛部分重叠。低剂量照射诱导该 CpG 岛甲基化，并且这种甲基化通过 PARTICLE 的敲低而消除。粒子形成RNA-DNA三螺旋，MAT2A基因的启动子区域位于CpG岛上游456bp处。染色质免疫沉淀分析和EMSA表明，PARTICLE与基因沉默因子相互作用，包括赖氨酸甲基转移酶G9A（EHMT2；604599）和转录因子MYB（189990），并且它直接与多梳阻遏复合物（PRC）子单元SUZ12（606245）相互作用。O\'Leary et al.（2015）得出结论，PARTICLE 将 G9A、MYB 和 SUZ12 募集到 MAT2A 启动子以实现基因沉默。

▼ 分子遗传学

有关 MAT2A 基因变异与胸主动脉瘤之间可能关联的讨论，请参阅 601468.0001。

▼ 动物模型

郭等人（2015）在受精后72天（dpf）检查mat2aa -/-斑马鱼，观察到中度受影响的斑马鱼有大量心包积液和小眼睛，以及严重受影响的斑马鱼也表现出卷曲的尾巴或严重的尾巴弯曲。所有 morphant 在 3 dpf 时均表现出主动脉弓发育的显着缺陷。共注射野生型或突变体 MAT2A mRNA 部分挽救了形态表型，但野生型 MAT2A 挽救发育缺陷的频率显着高于 E344A（601468.0001）或 R356H 突变体。

▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：

.0001 意义不明的变体

MAT2A、GLU344ALA

该变异被归类为意义不明的变异，因为它对胸主动脉瘤（AAT；见607086）尚未确认。

在来自一个大的 3 代家族（家族 TAA059）的 2 名受影响个体中，该家族分离出外显率降低且已知 AAT 相关基因突变阴性的常染色体显性遗传性胸主动脉瘤，Guo 等人（2015）进行了外显子组测序，并鉴定了MAT2A 基因中的 c.1031A-C 颠换（c.1031A-C, NM_005911.5），导致高度保守的残基处由 glu344 替换为 ala（E344A）。这种突变在公共变异数据库中不存在，但在 18 名家庭成员中检测到，所有这些成员都接受了胸主动脉疾病和二叶式主动脉瓣的评估。8名（44%）突变阳性个体在中位年龄50岁时被诊断出升主动脉和/或主动脉根部扩张，其中3人同时表现出二叶式主动脉瓣；10名（56%）突变携带者中位年龄为30，尽管1名患有二叶式主动脉瓣，但没有主动脉疾病。突变携带者均未患有其他心脏病，并且在经遗传学家评估的 4 名患者中未发现马凡氏综合征或 Loeys-Dietz 综合征的全身特征。2 名患者在动脉瘤修复过程中切除的主动脉组织显示出轻度的内侧变性，其特征是局部区域蛋白聚糖沉积增加和弹性纤维断裂，但平滑肌细胞损失极少。对另外 525 名 AAT 先证者的分析显示，其中 1 名先证者的 MAT2A 基因（R356H）存在不同的错义突变，但该先证者在已知的 AAT 相关基因 ACTA2（102620）中也携带错义突变。Guo 等人（2015）得出结论，MAT2A 突变使个体易患胸主动脉疾病，并建议可能需要第二次“打击”。