伴有中枢和周围运动功能障碍的神经发育障碍；NEDCPMD

有证据表明伴有中枢和外周运动功能障碍的神经发育障碍（NEDCPMD）是由染色体 1q32 上的 NFASC 基因（609145）纯合突变引起的。

▼ 说明

伴有中枢和外周运动功能障碍的神经发育障碍（NEDCPMD）是一种表型高度变异的常染色体隐性遗传神经系统疾病。在严重的情况下，患者可能从出生起就出现明显的肌张力低下，需要机械呼吸和管饲，以及全身发育迟缓，对触摸没有反应，也没有眼神接触。在症状较轻的情况下，患者可能会出现婴儿期发病的进行性共济失调和脱髓鞘性周围神经病。这种疾病是由 NFASC 基因突变引起的，该基因具有多种神经元和胶质细胞特异性转录本。临床表型的可变性可能是由多种因素引起的，包括突变的严重程度、致病性变异对不同亚型的选择性参与以及遗传修饰物的存在（Monfrini et al., 2019 总结）。

▼ 临床特征

Anazi等（2017）报道了一个近亲家庭（14DG0056），其中几位患者患有类似的神经发育障碍。详细描述了两名患者。一名女孩在新生儿期出现全身肌张力增高、喘鸣和喂养不良，需要放置管子。她患有整体发育迟缓、没有有目的的运动、反射亢进、整体生长不良、头围较小、没有社交微笑，但她可以牙牙学语。另一名患者是一名男孩，出生时出现肌张力低下和呼吸功能不全，需要机械通气。他还具有畸形特征，包括距离过远、鼻梁高且宽、小颌畸形、舌下垂、腭裂、细长的过度伸展手指和 11 对肋骨。脑成像显示白质弥漫性 T2 高信号。两个家族的一些成员具有相似的表型。至少有 1 只在 3 个月大时死亡。

Smigiel 等人（2018）报道了一名患有严重神经系统疾病的女孩，她的父母否认近亲结婚，是波兰人。妊娠并发羊水过多，提示胎儿食管闭锁，胎动减少。出生时，她表现出呼吸功能不全，需要机械通气，并且患有严重肌张力低下，没有肌肉紧张或反射，以及手足挛缩和挛缩。神经系统检查显示对触摸或疼痛没有反应，没有运动和口腔自动症，没有目光接触，瞳孔缩小对称，对光没有反应。她在 4 个月大时出现癫痫发作。脑和脊髓成像基本正常。

Monfrini et al.（2019）报告了一对来自意大利北部的近亲父母出生的兄妹，3岁时发育迟缓、行走迟缓，并伴有广泛的共济失调步态。他们还有其他小脑体征，包括构音障碍、意向性震颤、辨距困难、扫视运动和转列运动障碍。11 岁时，姐姐出现进行性痉挛性肌张力亢进，伴有反射亢进、阵挛和足底伸肌反应。后来她不得不使用轮椅，并且上肢出现肌阵挛性抽搐，这种抽搐在睡眠时消失。弟弟没有出现痉挛，但据报道有轻度智力障碍，并在青春期出现攻击性和焦虑症。脑部影像显示姐姐的小脑萎缩，轻度弥漫性 T2 高信号提示两名患者髓鞘形成不足。电生理学研究显示中枢运动神经传导速度降低、体感诱发电位降低以及长度依赖性脱髓鞘性感觉运动周围神经病。

▼ 遗传

Anazi等人（2017）报道的NEDCPMD在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Anazi等人（2017）在患有NEDCPMD的中东近亲家庭（14DG0056）的多个受影响成员中发现了NFASC基因的纯合错义突变（R370P；609145.0001）。该突变是通过对 68 个智力障碍家庭的外显子组测序发现的，并经桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。根据 gnomAD 数据库对其进行过滤，并根据 ACMG 指南将其归类为致病性；没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Smigiel 等人（2018）在一名患有 NEDCPMD 的波兰女孩（可能是远亲波兰人所生）的 NFASC 基因（NFASC155）（R846X；R846X；R846X；609145.0002）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。患者的周围神经活检显示有髓轴突旁节处不存在神经胶质 NFASC155。在旁节点也没有检测到 CASPR（602346），证实了轴突复合体的破坏。相反，患者组织的神经元 NFASC186 免疫染色正常。

Monfrini et al.（2019）在来自意大利北部的2名近亲近亲出生的患有NEDCPMD的同胞中，鉴定出NFASC基因纯合错义突变（V1122E；609145.0003）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。患者来源的诱导细胞显示出正常水平的 NFASC 转录物，但蛋白质表达降低，神经元细胞体和细胞膜免疫染色丧失。

▼ 动物模型

Pillai et al.（2009）发现神经胶质细胞特异性Nfasc-155缺失小鼠出现严重的共济失调、运动性麻痹，并在出生后第三周内死亡。对突变小鼠的电生理学研究显示神经传导速度显着降低，中枢和周围神经的组织学研究显示节旁轴突胶质连接丧失和有髓轴突退化。成年小鼠髓鞘神经胶质细胞中 Nfasc-155 的缺失导致轴胶质连接逐渐缺失，并且无法维持分离的轴突结构域。