有或没有先兆的偏头痛，易感性，1

MGR1
MGAU; MA
偏头痛

细胞遗传学定位：4q24 基因组坐标（GRCh38）：4:100,100,001-106,700,000

▼ 说明

Featherstone（1985）总结称，偏头痛是最常见的慢性、阵发性头痛类型。

在染色体 4q24 上发现了 1 个有先兆或无先兆偏头痛基因座（MGR1）。其他偏头痛位点已在 6p21.1-p12.2（MGR3；607498）, 14q21.2-q22.3（MGR4；607501）, 19p13（MGR5; 607508）, 1q31（MGR6; 607516）, 15q11-q13（MGR7；609179）、5q21（有或无先兆、MGR8、609570；有光环, MGR9, 609670）, 17p13（MGR10; 610208）, 18q12（MGR11；610209）, 10q22-q23（MGR12；611706）和X染色体（MGR2; 300125）。

染色体10q25上KCNK18基因（613655）突变导致先兆偏头痛（MGR13；613656）。

常染色体显性先兆偏头痛（MA）亚型、家族性偏瘫性偏头痛（FHM；见141500），是由于染色体19p13（FHM1；141500），通过突变染色体1q21（FHM2；182340）上的ATP1A2基因（182340）602481），或通过染色体2q24上的SCN1A基因（182389）突变（FHM3; 609634）。FHM的另一个位点已被定位到染色体1q31（FHM4; 见607516）。

有证据表明雌激素受体基因（ESR1；133430.0005）和TNF基因多态性（191160.0004）可能会导致偏头痛的易感性。A型内皮素受体基因多态性（EDNRA；131243.0001）可能有助于抵抗偏头痛。

▼ 临床特征

大多数偏头痛病例属于轻度偏头痛，而不是经典型，后者具有前驱神经功能缺损和严重的局灶性头痛。由于尚未发现偏头痛的生化标志物，偏头痛及其变体仍然是一种临床诊断（Featherstone，1985）。Refsum（1968）、Raskin（1988）和 Miller（1991）对偏头痛的各个方面进行了广泛的综述。

Stewart等（2006）在一项针对532名偏头痛患者的研究中发现，与对照组相比，一级亲属患偏头痛的相对风险（RR）显着增加（RR为1.88）。对于16岁之前发病（RR为2.50）且疼痛更严重（RR为2.38）的先证者亲属，偏头痛的RR甚至更高。结果表明，偏头痛发作较早、疼痛评分较严重的人，偏头痛的家族聚集程度较高。

在一项以人群为基础的病例对照研究中，Ludvigsson 等人（2006）对 140 名冰岛癫痫儿童和 180 名对照儿童进行了一项基于人群的病例对照研究，发现有先兆的偏头痛导致随后发生无端癫痫发作的比值比为 8.1（参见例如特发性全身性癫痫）癫痫，EIG；600669）。无先兆的偏头痛不会增加癫痫发作的风险。癫痫发作儿童中两种类型偏头痛的患病率为 20.2%，对照组为 6.9%。研究结果与先兆偏头痛和无先兆偏头痛是不同疾病实体的假设一致，并表明先兆偏头痛和癫痫发作可能具有共同的发病机制。

▼ 其他特点

Stam 等人（2010）在 209 名无先兆偏头痛（MO）患者和 151 名有先兆偏头痛（MA）患者以及 617 名对照者（全部来自基因隔离的荷兰人群）中发现，有先兆偏头痛之间存在显着关联。和抑郁症（608516）（p小于0.001；或，1.70）。遗传力估计对于所有偏头痛（0.56）、MO（0.77）和MA（0.96）患者都很显着，并且在调整抑郁症后有所下降，尤其是在MA中。研究结果表明抑郁症和偏头痛之间存在双向关联，特别是有先兆的偏头痛，这可能部分归因于共同的遗传因素。

▼ 诊断

国际头痛协会头痛分类委员会（1988）提出了头痛疾病的分类，为包括偏头痛在内的各种面部疼痛和头痛提供了操作诊断标准。

▼ 遗传

偏头痛的家族聚集性是毋庸置疑的。Allan（1928）赞成显性遗传。在 500 名患者中，91% 的患者至少有 1 位父母受到影响。受受影响交配影响的后代中，83.3%患有偏头痛；受到未受影响的交配的影响，61%；不受未受影响的交配影响，为 3.7%。Goodell等人（1954）发现3种交配类型的外显率分别为69%、44%和29%，倾向于隐性遗传，外显率约为70%。Dalsgaard-Nielsen（1965）发现，100 名患有偏头痛的女性中，有 90 人的一级亲属患有偏头痛。随后的作者，例如Devoto等人（1986）报告了不确定的遗传模式，表明遗传异质性，但缺乏对轻度病例的确定是一个主要的方法学问题。对双胞胎的研究（例如，Lucas，1977）尚未澄清这个问题。Alonso Vilatela 等人（1992）发现墨西哥一级亲属中偏头痛的发生频率，这支持偏头痛有很强的遗传因素；城市患者中有52.7%有家族性发病，农村患者中有38.7%有家族性发病。由于受影响同胞的缺陷，他们认为常染色体显性遗传的可能性很小，除非该基因的外显率非常低。Russell等（1993）研究了121名无先兆偏头痛（MO）患者和72名先兆偏头痛（MA）先证者，这些患者是根据国际头痛协会的标准诊断的，并选自丹麦35家全科医生。Russell等（1993）在对先证者的一级亲属中是否存在MO和MA进行访谈的基础上报告说，与一般人群相比，患有MO的先证者的一级亲属有MO增加了3倍，并且1个患有MO的先证者中只有1个一级亲属患有MA。患有MA的先证者的一级亲属的MA和MO均增加了2倍。与一般人群相比，很少有配偶患有MO和MA。

Russell等人（1995）通过使用计算机程序POINTER的复杂分离分析，分析了两种主要类型的偏头痛（无先兆偏头痛和有先兆偏头痛）的遗传模式。该研究包括来自普通人群的 126 名 MO 先证者和 127 名 MA 先证者。一位神经病学研究员对一级亲属和配偶进行了盲目访谈。分析向作者表明，这两种形式都具有多因素遗传。

Ulrich等人（1999）在一项针对77对同卵（MZ）双胞胎和134对双卵（DZ）双胞胎的研究中，其中至少一个双胞胎患有先兆偏头痛，发现MZ的配对一致性率显着更高双胞胎（34%）高于异卵双胞胎（12%）。同卵双胞胎中先兆偏头痛复发风险为 50%，异卵双胞胎中为 21%。作者得出的结论是，遗传和环境因素对于先兆偏头痛都很重要。Gervil等人（1999）对2680对丹麦双胞胎进行了无先兆偏头痛调查，发现同卵双胞胎的配对一致性率为28%，异卵双胞胎的配对一致性率为18%。

Ulrich et al.（1997）分析了31个选择的家族，其核心家族中有先兆偏头痛的明显常染色体显性遗传模式。他们发现，核心家庭之外的一级和二级亲属患先兆偏头痛的风险在统计学上显着低于基于常染色体显性遗传的预期。由于性别分布不平等，常染色体隐性遗传也被认为不太可能。由于父系遗传，线粒体和 X 染色体连锁遗传同样被排除。他们的结论是，先兆偏头痛很可能具有多因素遗传。

▼ 测绘

Wessman 等人（2002）报道了对 50 个多代、临床明确的芬兰家庭进行全基因组筛查的结果，显示有先兆偏头痛的代际遗传。使用 350 个多态性微卫星标记对这些家族进行筛选，平均标记间距离为 11 cM。在有先兆表型的偏头痛与 4q24 上的标记 D4S1647 之间发现了显着的关联证据。使用参数 2 点连锁分析并假设遗传的显性模式，他们发现该标记在基因座同质性或基因座异质性下的最大 lod 得分为 4.20。多点参数和非参数分析同样支持该区域的关联。在任何其他染色体区域均未观察到具有统计学意义的连锁。

Bjornsson 等人（2003）报道了对来自 103 个冰岛 MO 家庭的 289 名患者进行全基因组筛查的结果。观察到与染色体 4q21 上的一个位点的连锁（标记 D4S1534 处的 lod = 2.05）。当仅考虑女性时，MO 标准稍微宽松，标记 D4S2409 的 lod 分数增加到 4.08。作者指出，该区域与 Wessman 等人（2002）报道的 MA 区域重叠，并表明 MGR1 位点可能对 MA 和 MO 都有贡献。

Anttila等人（2006）提出，复杂性状连锁和关联研究中常用的“最终诊断”表型很可能代表了疾病遗传背景的过于简单化的模型。常见类型的偏头痛可能就是这种情况。在头痛疾病中，大多数遗传学研究都使用国际头痛协会（IHS）分类的最终诊断作为表型。Anttila等人（2006）引入了另一种策略，即在偏头痛影响家族的全基因组连锁分析中使用特征成分（偏头痛的个体临床症状）来确定患病状态。他们确定了 4q24 上几个性状和标记之间的关联，在位点异质性（hlod）为 4.52 下，Lod 得分最高，Wessman 等人（2002）先前报道该位点与最终诊断为先兆偏头痛有关。脉动性状在17p13（MGR10；610208）。此外，性状组合表型揭示了18q12（MGR11；610209），发病年龄性状显示位点位于4q28（hlod 2.99）。此外，还观察到恐声症（10q22）和体育锻炼加剧（12q21、15q14 和 Xp21）等特征与另外 4 个基因座的暗示性或近乎暗示性的连锁证据。在之前的研究中，这些位点与偏头痛有关。研究结果表明，使用偏头痛的症状成分而不是最终诊断为遗传研究样本分层提供了有用的工具。

Anttila et al.（2013）报道了29个全基因组关联研究的荟萃分析结果，包括总共23,285个偏头痛个体（病例）和95,425个人群匹配对照，并确定了12个与偏头痛易感性相关的位点（P小于5） × 10（-8））。5 个基因座是新的，3 个是在疾病亚组分析中发现的。脑组织表达数量性状位点分析提示4个位点具有潜在的功能候选基因：APOA1BP（608862）、TBC1D7（612655）、FUT9（606865）、STAT6（601512）和ATP5B（102910）。

▼ 发病机制

Glover 等人（1983）报道称，巧克力、陈年奶酪和柑橘类水果中的膳食单胺、酪胺和苯乙胺会在一些苯酚磺基转移酶 P 水平较低的患者中引发偏头痛。参见苯酚磺基转移酶（171150）。见谷氨酸单钠敏感性（231630），其特征为偏头痛。

Hiner等（1986）报道大多数抗偏头痛药物与5-羟色胺1A受体（5HT1A; 109760），这表明它在偏头痛发病机制中的重要性。

诱导型NO合酶（NOS2A）产生一氧化氮（NO）；163730）参与炎症反应，并且根据动物和人类的药理学证据，与偏头痛有关。Reuter等（2002）在大鼠模型中表明，NO供体三硝酸甘油（GTN）通过核转录因子κ-B（NFKB1）活性增加介导巨噬细胞表达NOS2A；164011），导致6小时后啮齿动物硬脑膜内产生NO。小白菊内酯是一种在药草小白菊中发现的内酯，已成功用于治疗炎症和偏头痛，它通过抑制 NFKB1 来阻断硬脑膜中 NOS2A 的表达。Reuter et al.（2002）得出结论，NFKB1 在促炎蛋白的表达中起重要作用，促炎蛋白导致血管通透性增加、组织水肿和疼痛敏感，这是偏头痛发病机制的基础，NFKB1 的阻断可能是一种转录因子。抗偏头痛药物的靶点。

Goadsby等（1990）在偏头痛患者中发现降钙素相关肽（CGRP）显着升高；114130）在颈外静脉。Lassen 等人（2002）在 9 名有先兆偏头痛病史的患者中发现，静脉输注 CGRP 会在接下来的 11 小时内导致头痛，而接受安慰剂的 9 名患者中只有 1 人出现头痛。3 名接受输注的患者的迟发性头痛符合国际头痛协会无先兆偏头痛的标准。作者认为 CGRP 在偏头痛中具有致病作用。Olesen 等人（2004）提出的证据表明，CGRP 受体（114190）拮抗剂可能对部分偏头痛患者的治疗有效。

Karatas et al.（2013）描述了皮质扩散抑制（CSD）期间应激神经元和三叉神经传入神经之间的信号传导通路，CSD 是偏头痛先兆和头痛的假定原因。CSD引起神经元pannexin-1（PANX1; 608420）megachannel开放和半胱天冬酶-1（CASP1; 147678）激活后高迁移率族box-1（HMGB1; 163905）神经元和核因子κ-B（NFKB；见164011）星形胶质细胞的激活。抑制该级联可以消除 CSD 诱导的三叉血管激活、硬脑膜肥大细胞脱颗粒和头痛。CSD 诱导的神经元巨通道开放可能通过实质炎症级联到达神经胶质细胞界限来促进三叉神经传入神经的持续激活。Karatas et al.（2013）提出，当神经元受到压力时，该通路可能会发出头痛的警报。

▼ 分子遗传学

Kowa et al.（2000）、Oterino et al.（2004）和Scher et al.（2006）在不同人群中发现先兆偏头痛与MTHFR基因677CT多态性（607093.0003）之间存在关联。

▼ 群体遗传学

这种非常频繁且有时会导致丧失能力的病症影响了大约 4% 的儿童、6% 的男性和 18% 的女性（Stewart 等，1992）。在根据国际头痛协会标准诊断的偏头痛随机数字拨号患病率研究中，Stewart 等人（1996）发现白人女性的偏头痛患病率为 20.4%，非裔美国女性为 16.2%，亚裔美国女性为 9.2% ; 8.6% 的白人男性、7.2% 的非裔美国男性和 4.2% 的亚裔美国男性受到影响。