锥杆营养不良 15；CORD15
色素性视网膜炎 65，包含在内；RP65，包含
视网膜黄斑营养不良，包括 5 个；包含 MCDR5
有证据表明锥杆营养不良-15（CORD15）、视网膜色素变性-65（RP65）和视网膜黄斑营养不良-5（MCDR5）可由纯合子或复合杂合子引起染色体10q23上CDHR1基因（609502）突变。
▼ 说明
视杆细胞营养不良-15（CORD15）的特点是在三至五岁的时候开始出现视力下降。视力逐渐恶化，大多数患者表现出色觉下降和中心暗点（Cohen et al., 2012；索博莱夫斯卡等人，2023）。视网膜色素变性 65（RP65）是一种成人发病的 RP 形式，夜盲症在二十岁到四十岁的时候出现。除了视野缩小外，患者还可能出现畏光、视力下降和色觉困难（Henderson et al., 2010；贝塞特等人，2018；达乌德等人，2021）。视网膜黄斑营养不良-5（MCDR5）是一种迟发性黄斑营养不良，大多数患者在四岁到六岁的时候出现症状。症状包括视力下降、眩光、对比视力差和视物变形；夜盲症并不常见（Stingl et al., 2017；查贝尔·伊萨等人，2019；Ba-Abbad 等，2021）。黄斑萎缩是所有患者的一个特征，即使在视力相对完好的 RP 患者中也可能观察到早期受累（Malechka et al., 2022）。
有关视杆细胞营养不良的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 120970；对于色素性视网膜炎，参见 268000；对于视网膜黄斑营养不良，请参见 136550。
评论
Bessette 等人（2018）回顾了已发表的 CDHR1 基因致病突变患者的报告。患者的中位年龄为 36 ，大多数患者至少一只眼睛的视力保持在 20/70 或更高。大多数患者在生命的第一个和第三个十年（范围，婴儿期到第四个十年）之间出现症状。夜盲症是最常见的症状（54%），其次是光过敏（39%）和视力下降（31%）。黄斑萎缩是最常见的眼底特征（96%），其次是血管衰减（69%）和周围骨针（54%）。作者注意到 CDHR1 突变患者之间存在显着的家族间和家族内表型变异。
▼ 临床特征
锥杆营养不良症 15
Ostergaard 等人（2010）研究了来自法罗群岛的 3 代近亲血缘家系的 6 名受影响成员，孤立出常染色体隐性遗传锥杆营养不良和 CDHR1 基因突变。受影响的 3 位年龄最大的同胞报告从 17 岁左右开始视力下降。除了视杆细胞营养不良外，最年轻一代的 3 名同胞中，有 2 名还患有眼皮肤白化病（OCA；参见203100），这导致婴儿早期眼球震颤和视力下降。他们白化病的遗传背景尚不清楚，但通过对TYR（606933）或OCA2（611409）基因进行测序，未发现突变。所有 6 名患者的视网膜检查均显示中央和周边色素异常。中心凹的变化包括不规则色素沉着和视网膜色素上皮（RPE）萎缩，呈水平椭圆形或边界不清的“虫蛀”外观。2例OCA患者中，由于色素缺乏，中心凹区域的变化不太明显。周围色素紊乱包括弥漫性RPE萎缩和多形性黑色色素沉着，其中一些呈丝状并覆盖血管。同一年龄的患者之间色素沉着的量差异很大，但与视野收缩的程度有一定的相关性。在最年长的患者中，视盘看起来有中度萎缩，视网膜血管普遍收缩。视野测量结果显示出相当大的变化，一些患者的外视野限制正常或仅略微受限。2 名接受测试的患者的色觉严重受损。
Cohen等人（2012）报告了来自以色列一个近亲基督教阿拉伯家庭（TB127）的2个姐妹患有视杆细胞营养不良和CDHR1基因突变。受影响的姐妹在二十多岁时首次注意到日间视力受损，视网膜电图显示视锥细胞反应缺失，视杆细胞反应明显减少。模式视觉诱发电位显示波形减少和隐式时间延长，表明黄斑功能严重下降。在生命的第四个十年，视力明显下降，色觉严重受损。视野检查显示双侧深部大中央暗点，以及敏感性显着降低，光学相干断层扫描显示双侧黄斑严重变薄。眼底镜检查显示粉红色视盘和中度减弱的视网膜血管，以及黄斑萎缩且缺乏黄斑反射。一位姐妹（IV：2，36岁）未见色素变化，而她的姐姐（IV：3，38岁）则黄斑部出现打铜色色素变化，并有一些骨针状色素沉着和点状盐状沉积物。以及视网膜周边的胡椒样外观。
Sobolewska 等人（2023）研究了一名患有视杆细胞营养不良和 CDHR1 基因突变的 49 岁波兰男子。他报告说他的视力在 5 年内逐渐下降；检查显示右眼最佳矫正视力（BCVA）为20/50，左眼为20/20。色觉正常。眼底镜检查显示视盘周围有萎缩区、黄斑变性和双侧视网膜变薄。视野测试显示中心暗点，双侧周边视力保留。增强深度成像光学相干断层扫描显示中心凹变薄，伴有外核层、外界膜、椭圆体区和双侧视网膜色素上皮的扭曲和损失。眼底荧光素血管造影显示黄斑和毛细血管萎缩的伴随区域有颗粒状高荧光。闪光全视野视网膜电图显示 a 波和 b 波降低，并且在光适应条件下峰值时间延长；然而，暗适应反应是正常的。
色素性视网膜炎 65
Henderson 等人（2010）研究了 2 个患有成人发病型常染色体隐性视网膜色素变性（arRP）的家庭，该家族包括在 20 岁末开始出现的视网膜营养不良，伴有夜盲症和视野缺损，并在 40 岁时开始出现视网膜营养不良。十年导致中央视力严重受损。第一个家庭是一个中东血统的2代近亲家庭，其中有4名受影响的兄弟姐妹和2名未受影响的兄弟姐妹，年龄从32岁到42岁不等。夜盲症首次出现在青少年时期，而畏光症则出现在三十岁的中期。第四十年视力为0.1（LogMAR），第五十年视力下降至手部运动。所有受影响的家庭成员都有严重的色觉缺陷，并且都有低度近视屈光不正。眼底检查发现年轻患者视网膜周围血管衰减、弥漫性视网膜色素上皮改变和稀疏骨针色素迁移。随着疾病进展，黄斑和周边均出现密集的色素迁移和萎缩。3名年龄最大的患者视网膜电图（ERG）显示视杆反应和视锥反应；最年轻的受影响家庭成员的 ERG 与“轻度视杆细胞营养不良”一致。在第二个家庭中，只有 1 名受影响的成员可供研究。18岁时，他患上了夜盲症。30岁时检查，双眼视力为0.2（LogMAR），但到46岁时，视力下降至手部活动能力下降。初次检查时色觉异常，眼底检查显示 32 岁时黄斑处出现早期 RPE 色素脱失。随后，黄斑和周边出现与色素迁移和血管衰减相关的圆形色素上皮萎缩斑块。34 岁时的 ERG 显示两只眼睛均未检测到视杆细胞或视锥细胞反应。
Bessette等人（2018）报道了一项回顾性病例系列，涉及4名患有视网膜营养不良且CDHR1基因突变的患者。一名 65 岁男性（病例 1）和一名无亲属关系的 39 岁女性（病例 2）出现夜盲症和广泛性视野缩窄，并表现为视神经苍白、小动脉衰减和骨针色素沉着。眼底镜检查中的中周边视网膜。病例 1 的视力为 20/30，病例 2 的视力为 20/50。在 2 名受影响的姐妹中观察到较轻的表型：妹妹（病例 3），43 ，在 30 岁时被诊断出患有黄斑营养不良，无症状。常规眼科检查中发现的黄斑斑点。她在 35 岁时出现暗适应问题，视野有轻微的鼻部收缩，视力和色觉正常，黄斑出现牛眼状变化，中央凹周围有一圈萎缩性视网膜色素上皮（RPE）。姐姐（病例4），48，18岁时在常规眼科检查中被告知有“黄斑营养不良的迹象”。她在同龄时同时出现暗适应、色觉和光敏感性困难。 44. 双侧视力为 20/50，视野轻度收缩，视盘轻度苍白，黄斑和周边弥漫性 RPE 萎缩，罕见骨针色素沉着。
Dawood et al.（2021）报道了一个巴基斯坦大家族（家族2）存在RP和CDHR1基因突变。8名受影响者年龄从12岁到51岁不等，均以夜盲症和视力下降为突出特征。检查显示出典型的 RP 特征，包括苍白蜡质椎间盘、视网膜血管变细以及双侧骨针色素沉着。此外，受影响的个体表现出黄斑萎缩的证据。作者指出，受影响的家庭成员的严重程度各不相同。
视网膜黄斑营养不良 5
Stingl等（2017）报道了来自9个家族的13名患有视网膜疾病且CDHR1基因双等位基因突变的患者，其中4例诊断为RP，6例诊断为视锥杆营养不良，以及3例患者（患者D、E和H）表现出一种视锥细胞营养不良，主要累及黄斑，ERG 上视杆细胞反应正常。患者E和H没有夜盲症病史，患者D仅报告有非常轻微的主观夜盲症。作者指出，视网膜表现是异质的，但所有 13 名患者都有黄斑受累，并且无论病程长短，黄斑都会出现变化。
Charbel Issa 等人（2019）研究了 10 名 CDHR1 相关视网膜病变患者，其中 6 名患者（第 1 组）为相同同义突变纯合子（c.783G-A，P261P；609502.0005），表现出类似于中央乳晕脉络膜营养不良（CACD）的黄斑为主的视网膜表型。症状出现在五岁至六十，包括视力下降、阅读困难、眩光、对比度视力差和视物变形；第 1 组中没有患者患有夜盲症。其余 4 名患者确实报告了夜盲症，其中 2 名患者为 c.783G-A 变体和截短突变的复合杂合子（第 2 组），其中 2 名患者存在双等位基因截短和/或剪接位点突变（第 3 组）。第 1 组患者的眼底镜检查显示早期牛眼黄斑外观，伴有中心凹保留和轻度色素改变；晚期疾病阶段显示黄斑内视网膜色素上皮明显萎缩，但周边视网膜和视网膜血管表现正常。第2组和第3组患者表现出更广泛的眼底变化，包括色素沉着不足和视网膜血管变窄，最严重的病例出现骨针色素沉着。除 1 名患者外，所有患者均在 50 岁时出现症状，表明 CDHR1 相关的视网膜营养不良发病较晚。作者认为第 1 组的表型代表 CACD 的一种形式，他们将其命名为“CACD5”，而第 3 组患者患有视锥杆营养不良，第 2 组患者具有“中间表型”。
Ba-Abbad等人（2021）回顾了来自6个家系的7名患有晚发性黄斑营养不良且CDHR1基因突变的患者的记录，其中6名患者为先前报道的c.783G-A变异纯合子或复合杂合子。症状出现在 40 岁至 60 岁之间，BCVA 范围为 20/15 至 20/200。自发荧光（AF）成像轻者黄斑区AF增高斑点，重者AF减少斑片；OCT显示轻者椭圆体区（EZ）衰减，重者EZ和外核层缺失。所有病例全视野ERG均正常或接近正常，轻度病例模式ERG低于正常，重度病例检测不到。
Malechka 等人（2022）报道了一组 10 名患有视网膜营养不良且 CDHR1 基因突变的患者。症状出现的年龄从5岁到45岁不等，症状的严重程度也有很大差异。6例患者诊断为视杆细胞营养不良，3例患者诊断为视杆细胞营养不良，1例患者诊断为迟发性黄斑变性（LOMD）。视力丧失是最常见的症状，在所有 3 组患者中，黄斑萎缩是一个特征：所有患者均出现早期黄斑受累，即使在视杆细胞营养不良和视力相对保留的情况下也是如此。黄斑萎缩的程度似乎与年龄无关。作者认为，LOMD 可以被描述为 CDHR1 视网膜病变表现中较温和的谱扩展发现。
▼ 测绘
Ostergaard et al.（2010）对来自法罗群岛3代近亲血缘分离常染色体隐性锥杆营养不良症的6名患者进行了全基因组纯合性作图，并在染色体10q23.1-q23.2上鉴定出单个纯合区域，并对其进行多点连锁分析得出 3.1 的 lod 分数。4.2-Mb 连锁间隔的两侧是杂合标记 rs6584455 和 rs868042。
在分离 arRP 的 2 代近亲中东家族中，Henderson 等人（2010）进行了全基因组连锁扫描，并在染色体 10q23.1-q23.3 上鉴定了一个 10-cM 区域，其中所有 4 个受影响的同胞都是纯合的，并且未受影响的父母和兄弟姐妹是杂合子。在另一个具有 arRP 的家系中，最大的自合性区域也在染色体 10q 上。
Cohen等人（2012）在患有视杆细胞营养不良的以色列近亲基督教阿拉伯家系（TB127）中进行了全基因组纯合性作图，并鉴定了2个患病姐妹之间共有的几个纯合区间，其中包括1个含有候选基因CDHR1的区间。
▼ 分子遗传学
在一个 3 代近亲法罗群岛谱系中，将常染色体隐性锥杆营养不良定位到 10q23.1-q23.2，Ostergaard 等人（2010）分析了 3 个候选基因，并鉴定了 PCDH21 基因中 1 bp 插入的纯合性（ CDHR1；609502.0001）在所有受影响的个体中。该突变以杂合性形式存在于 12 名未受影响的家庭成员中，另外 2 名未受影响的家庭成员不携带该突变。对 159 名法罗群岛对照者的筛查发现 3 名杂合携带者，对应的携带者频率为 1.9%。
在一个 2 代近亲中东家族中，将常染色体隐性色素性视网膜炎（arRP）定位到染色体 10q23.1-q23.3，Henderson 等人（2010）分析了 3 个候选基因，并鉴定了 1-bp 缺失的纯合性。 4名患病同胞的CDHR1基因（609502.0002）。在未受影响的父母或同胞、60 名种族匹配的对照、86 名英国献血者或 192 名 arRP 患者和 96 名 Leber 先天性黑蒙（LCA；LCA；见204000）。在来自带有arRP的第二个近亲家族的先证者中，CDHR1的直接测序揭示了不同的1-bp缺失（609502.0003）的纯合性，而在对照中未发现这一点。Henderson et al.（2010）指出，最年轻的受影响个体在视网膜电图上有锥杆疾病模式，这表明CDHR1突变的最早表现是锥杆营养不良。
Cohen等人（2012）在一个患有视杆细胞营养不良的以色列近亲基督教阿拉伯家庭（TB127）中对CDHR1基因进行了测序，并鉴定了2个患病姐妹的剪接位点突变（609502.0004）的纯合性。该突变以杂合性形式存在于 2 个未受影响的同胞中，并且在 208 个种族匹配的对照染色体或千人基因组计划数据库中未发现。此外，在6个不相关的患有视杆细胞营养不良的以色列基督教阿拉伯家庭中没有发现这种突变，这表明它代表了一种罕见的私人突变。
Stingl等（2017）报告了来自9个家族的13例CDHR1基因双等位基因突变的视网膜疾病患者，其中6例诊断为视锥杆营养不良，4例诊断为RP（其中1例患者G，Glockle之前报道过）等人，2014 年第 924 号患者），以及 3 名表现出视锥细胞营养不良的患者（MCDR5；参见 613660），主要是黄斑受累，ERG 上视杆细胞反应正常（参见例如 609502.0005-609502.0008）。作者指出，视网膜表现是异质的，但所有 13 名患者都有黄斑受累，并且无论病程长短，黄斑都会出现变化。观察到家庭内部的变异性。作者表示，基因型/表型相关性尚不清楚，因为许多患者携带两种不同的突变，并且没有进行错义突变的功能分析。
Bessette等人（2018）在对视网膜营养不良患者的回顾性病例系列中，鉴定出4例患者的CDHR1基因c.783G-A突变（609502.0005）为纯合子或复合杂合子。该变异在 2 名不相关的 RP 患者（病例 1 和 2）中以纯合性存在，并且在 2 名视网膜营养不良表型较轻的姐妹（病例 3 和 4）中以 CDHR1 剪接位点变异的复合杂合性存在。分离分析和功能研究未见报道。作者认为 c.783G-A 变体的纯合性可能与更严重的表型相关。
Charbel Issa et al.（2019）报告了来自5个家庭的6名患有缓慢进行性黄斑萎缩（MCDR5；参见 613660），他们是 CDHR1 c.783G-A 变异纯合子，该变异在有亲属 DNA 的家族中随疾病分离。尽管预测该突变会导致同义替换（P261P），但使用患者全血 RNA 进行的功能分析表明，存在外显子 8 框内跳跃的异常剪接。注意到该变异存在于 gnomAD 数据库中相对较高的次要等位基因处频率（0.31%），有5个纯合子，作者认为相对较轻且晚发的表型可能意味着这些个体处于疾病的症状前阶段，或者c.783G-A纯合子的外显不完全，或者修饰剂有助于表型。作者还鉴定了 4 名具有 CORD 表型的患者，其中 2 名患者为 c.783G-A 变异和 CDHR1 截短突变的复合杂合子，其中 2 名患者为 CDHR1 截短突变的纯合子或复合杂合子。作者得出的结论是，c.783G-A 代表一种轻度的低等位性突变，导致疾病基本上局限于黄斑，而双等位基因截短突变则导致全视网膜视锥杆营养不良，并伴有严重的功能丧失。注意到先前已报道在诊断为 RP 的患者中存在 c.783G-A 变异纯合性（Stingl et al., 2017；Bessette et al., 2018），作者表示，显着表型差异的原因仍不清楚。
Ba-Abbad 等人（2021）回顾了患有 CDHR1 基因双等位基因变异的黄斑营养不良患者的临床记录，发现 1 名女性（GC24117 家族）为 c.783G-A 变异纯合子，以及 5 名更多来自4个家系（GC17748、GC26788、GC20637和GC27924）的患者为c.783G-A和CDHR1另一个突变的复合杂合子。第七名患者（GC26837）是错义突变和剪接位点突变的复合杂合子。作者得出结论，与引起全视网膜营养不良的基因型不同，可能会导致较温和的表型，主要影响黄斑，并表明黄斑可能容易受到光感受器钙粘蛋白的轻微扰动。
Dawood 等人（2021）分析了来自巴基斯坦多重近亲家庭（家族 2）的 8 名患有 RP 的受影响个体，这些个体的眼部疾病相关基因的已知变异呈阴性，Dawood 等人（2021）分析了外显子组数据并鉴定了 CDHR1 剪接位点突变的纯合性基因（609502.0009）。桑格测序证实了这一突变，在测试的 9 名未受影响的家庭成员中，该突变要么没有发现，要么以杂合性存在。gnomAD 数据库中未发现该突变。
在 10 名视网膜营养不良患者的队列中，其中 6 名诊断为视锥细胞营养不良，3 名患有视杆细胞营养不良，1 名患有迟发性黄斑变性，Malechka 等人（2022）鉴定了以下基因突变的纯合性或复合杂合性： CDHR1基因（参见例如609502.0005和609502.0010）。作者表示，由于队列规模较小且所有 3 组患者均携带 CDHR1 变异体的多样性，因此无法建立基因型-表型相关性。
Sobolewska 等人（2023）在一名患有视杆细胞营养不良症的 49 岁波兰男性中鉴定出先前报道的 CDHR1 基因中的 c.783G-A 突变的纯合性。
