ATP 合成酶 6；MTATP6

复合物 V, ATP 合酶, 子单元 ATPase 6; ATP6

HGNC 批准的基因符号：MT-ATP6

▼ 说明

线粒体复合体V（ATP合酶）由核DNA编码的10-16个子单元和mtDNA编码的2个子单元（ATPase 6和ATPase 8）组成。线粒体ATP合酶（复合体V）的子单元6由线粒体基因组的核苷酸8527-9207编码。

▼ 分子遗传学

de Coo et al.（1996）在一个孤立的无色素性视网膜炎的智力低下和共济失调病例中发现了8993T-G颠换（516060.0001）。有围产期窒息，但新生儿期无异常。5岁时的检查显示血液和脑脊液中的乳酸水平升高。外周血细胞和肌肉的 DNA 分别显示 74% 和 79% 的 DNA 突变。在任何母体组织中均未观察到突变的线粒体DNA。作者评论说，卵母细胞中存在低水平的缺失线粒体DNA，并且卵母细胞线粒体DNA中可能发生点突变。Yoneda et al.（1992）提出线粒体是分离单位。De Coo et al.（1996）指出，如果这种情况下的突变发生在卵母细胞线粒体扩增之前或期间，则将线粒体DNA稀释至每个细胞器1个拷贝后的随机纯化可能导致1个细胞的存活。仅具有突变线粒体DNA的线粒体。在无 mtDNA 的细胞中进行各种 mtDNA 点突变的体外实验表明，“在培养物中，向野生型或突变体的转变可能取决于核背景。”

White等人（1999）描述了13个在核苷酸8993处存在mtDNA突变的家系：其中10个家系为8993T-G（516060.0001），3个家系为8993T-C（516060.0002）。产前诊断在技术上是可行的；然而，存在3个主要问题：（1）组织之间的突变负载存在差异；（2）组织中的突变负载可能随时间而变化；（3）基因型/表型相关性尚不清楚。White等人（1999）专门确定了mtDNA中核苷酸8993处的2个突变的组织和年龄相关变异的程度。通过分析总共 18 个个体的 2 个或更多不同组织来研究组织变异；没有发现实质性的组织变异。通过比较出生时和晚年时采集的血液中两种突变的数量，研究了突变与年龄相关的变异；在 8 至 23 年的时间里，4 个研究个体中任一突变的比例没有发生实质性变化。此外，White et al.（1999）指出，在8993核苷酸突变的家系中，有两个特征非常常见，即婴儿不明原因死亡（13个家系中的8例）和新生突变（10个8993T-G家系中的5个） 。

由于无法根据胎儿组织中测量的突变负荷准确预测临床严重程度，因此阻碍了 mtDNA 突变的产前诊断。在审查了 44 个已发表和 12 个未发表的谱系后，White 等人（1999）考虑了对 8993 核苷酸处 2 种常见 mtDNA 突变进行产前诊断的可能性。他们将症状的严重程度与突变体负荷相关联，并预测给定突变体的临床结果加载。他们还利用现有数据来生成遗传咨询的经验复发风险，这可以与产前诊断结合使用。

Ware 等人（2009）在 4 名患有孤立性肥厚性心肌病和充血性心力衰竭的无亲缘婴儿中（500006），后来出现严重的喂养困难和发育不良，发现了 8528T-C 转变，导致重叠的同时发生变化。 MTATP6和MTATP8基因，分别为M1T（516060.0010）和W55R（516070.0003）。Ware等人（2009）指出，这是影响两个复杂V基因的线粒体突变的首次描述。

D\'Aurelio et al.（2010）研究了 5 名携带不同 ATP6 突变的患者的细胞生物能量学：3 名携带 T8993G（516060.0001）突变，1 名携带 T8993C（516060.0002）突变，1 名携带 T9176G（516060.0011）突变。生物能缺陷不仅在不同的 ATP6 突变体之间存在显着差异，而且在携带相同 T8993G 突变的品系之间也存在显着差异。ATP 合成障碍最严重的突变体表现出呼吸和呼吸链复合物分解缺陷。这表明呼吸链缺陷可能调节 NARP/MILS 细胞的生物能损伤。对不同突变细胞系的整个线粒体 DNA 进行测序，发现了结构基因的变异，导致氨基酸变化，从而破坏了呼吸链的稳定性。D\'Aurelio et al.（2010）得出结论，mtDNA 背景在调节 NARP/MILS 的生化缺陷和临床结果中起着重要作用。

Burrage等（2014）在MTATP6基因中检测到一个新的变异（m.8969G-A，S148N；516060.0012）患有线粒体肌病、乳酸性酸中毒和铁粒幼细胞贫血的患者（MLASA3；500011）。下一代测序证实先证者的血液和肌肉样本中异质性分别为 96% 和 88% 的该变异的存在，但在其母亲的血液样本中未检测到该变异。使用患者来源的皮肤成纤维细胞系进行的功能研究表明，与对照相比，寡霉素敏感性呼吸显着减少，这与线粒体复合物 V 功能的缺陷一致。相关核基因的全外显子组测序未检测到致病变异。

▼ 群体遗传学

传统上，人类 mtDNA 的显着区域变异被归因于遗传漂变，尽管漂变本身并不能轻易解释为什么只有 2 个 mtDNA 谱系 M 和 N 离开非洲移居欧亚大陆，而谱系 A、C、D 和 G 显示出从中亚到西伯利亚富集了 5 倍。作为漂移的替代方案，随着人们向北迁移到气候寒冷的地区，自然选择可能丰富了某些线粒体DNA谱系。为了检验这一假设，Mishmar 等人（2003）分析了来自全球所有区域和谱系的 104 个完整的 mtDNA 序列。非洲线粒体 DNA 变异并没有显着偏离标准中性模型，而欧洲、亚洲、西伯利亚和北美变异则明显偏离标准中性模型。对所有 13 个 mtDNA 蛋白编码基因的氨基酸取代分析表明，ATP6 基因在所有 mtDNA 基因中具有最高的氨基酸序列变异，尽管 ATP6 是较为保守的 mtDNA 蛋白之一。ATP6 在北极地区的 mtDNA 中变化很大，细胞色素 b（516020）在温带地区变化尤其明显，细胞色素氧化酶 I（516030）在热带地区变化尤其明显。此外，在 ATP6、细胞色素 b 和细胞色素氧化酶 I 中发现的多种氨基酸变化似乎具有重要的功能。根据这些分析，Mishmar 等人（2003）得出结论，选择可能在塑造人类区域 mtDNA 变异中发挥了作用，而气候是选择性影响之一。

Elson 等人（2004）提出的结果与其他研究人员的结果一样，并不支持气候适应是人类 mtDNA 进化过程中主要力量的简单模型。尽管他们承认这并不一定意味着Mishmar等人（2003）关于气候适应作为主要力量的作用的结论是错误的，但他们的研究存在一些潜在的局限性。

▼ 等位基因变异体（12个选例）：

.0001 线粒体复合物 V（ATP 合酶）缺乏，线粒体 1 型

NARP 综合征，包括

MTATP6、8993T-G、LEU156ARG

Holt et al.（1990）在母系家系中发现第8993位核苷酸对处的异质性T-G颠换，导致线粒体H（+）子单元6的第156位疏水性亮氨酸变为亲水性精氨酸-ATP酶。临床症状随突变 mtDNA 的百分比而变化，但最常见的临床表现包括神经源性肌肉无力、共济失调和色素性视网膜炎，从而被命名为 NARP 综合征（551500）。在ATPase 6的疏水序列中插入精氨酸可能会干扰ATPase的子单元6和9形成的氢离子通道，从而导致ATP合成失败。Harding等人（1992）证明产前诊断是可能的，尽管这种方法受到有关突变mtDNA的比例及其与疾病严重程度的关系、它在胎儿和产后发育过程中如何变化以及其组织分布的不完全了解的阻碍。

线粒体复合物V（ATP合酶）缺陷家族中线粒体1型（MC5DM1；500015）导致Leigh综合征（见256000），Tatuch et al.（1992）和Shoffner et al.（1992）鉴定出MTAPT6基因中的核苷酸8993突变。Tatuch等人（1992）在一名女婴中发现了异质性mtDNA突变，该突变表现出乳酸血症、肌张力低下和神经退行性疾病，导致7个月大时死亡。尸检显示基底神经节和脑干均存在 Leigh 病的典型病变。一位舅舅和姨妈在经历类似的临床病程后分别在 5 个月和 1 年后死亡，而另一位 33 岁的舅舅则患有色素性视网膜炎、共济失调和智力低下。通过激光光密度测量，指标患者的皮肤成纤维细胞、大脑、肾脏和肝脏组织中 95% 以上的线粒体 DNA 异常。1岁时去世的姨妈的淋巴母细胞中也有超过95%的线粒体DNA异常。患有色素性视网膜炎的叔叔的皮肤成纤维细胞和淋巴母细胞中分别有78%和79%的线粒体DNA异常，而无症状的阿姨和她的儿子则没有突变的痕迹。指示病例的母亲的皮肤成纤维细胞和淋巴母细胞中分别有 71% 和 39% 的 mtDNA 异常。Shoffner等人（1992）报道了一个因ATP酶6核苷酸8993突变而异质的家系，其中2个女儿在2.5岁零14个月时死亡。病理分析显示典型的基底神经节病变、血管增殖和神经胶质增生。两兄弟出现精神运动迟缓、共济失调、肌张力低下和视网膜变性。母亲患有视网膜变性并患有偏头痛。母亲的2个姐妹均正常。4 名受影响的儿童具有高水平的突变 mtDNA，通过 Southern blot 检测超过 95%。母亲的线粒体 DNA 水平为 78%，而她的两个姐妹的线粒体 DNA 水平为 100% 正常。

Ciafaloni 等人（1993）描述了患有 Leigh 综合征的 2 姐妹，她们在 MTATP6 基因的第 8993 位核苷酸处发生了 T 到 G 的颠换。无症状的母亲也有同样的突变。所有 3 个都是异质性的。母亲血液中突变基因组的比例低于受影响较轻的姐妹血液中的突变基因组比例，而另一个姐妹的所有组织对于突变几乎都是同质的。

Santorelli等人（1993）在来自10个无关家族的12名Leigh综合征患者中发现了第8993位核苷酸处的T-to-G点突变。

Pastores等人（1994）将核苷酸8993 mtDNA突变的临床表型扩大到包括肥厚性心肌病，并证实了其在产生Leigh综合征中的作用。患者是一名华裔男孩，6个月大时就诊，有发育迟缓和肌张力减退病史，并有反复乳酸性酸中毒。母亲第一次怀孕导致产下一名死产女性；一个看似健康的哥哥在两个月大时突然去世。8993T-G突变在患者的骨骼肌（90%）和成纤维细胞（90%）中呈异质性。从母亲分离的白细胞（38%）中存在相同的突变，但从父亲或外祖母分离的白细胞中则没有。

Degoul等人（1995）在Leigh综合征家族中发现了8993T-G。先证者于 9 岁时死亡，在生命的前 6 个月内出现肌张力低下，并出现发育迟缓。3岁时，他出现共济失调、辨距困难、肌病无力、眼球震颤和上睑下垂。视网膜电图发生改变。她变得聋了，并出现了进行性痉挛。血乳酸浓度正常。相反，脑脊液中的乳酸浓度始终升高。两兄弟在第一学年结束前因感染而死于急性呼吸暂停。一位姐姐患有智力障碍，患有共济失调、构音障碍、肌张力障碍和高弓足，并患有视网膜变性。母亲的兄弟患有智力障碍和严重残疾。除父亲外，所有家庭成员在所研究的所有组织中均显示出突变，其中 2 位有症状的姐妹，甚至 1 位无症状男孩的突变比例很高。

Ferlin等人（1997）报道了一名患有Leigh综合征的儿童，该儿童在14个月大时死亡。遗传分析在该家族的3代中发现了8993T-G突变，并表明突变mtDNA的百分比在每一代中都在增加。先证者的外祖母、母亲和大姨的淋巴细胞中线粒体DNA突变率分别为10%、52%和50%。先证者的母亲和先证者的皮肤成纤维细胞中分别有84%和90%的突变mtDNA。当绒毛膜绒毛中发现8993T-G突变时，大姨终止了妊娠。在胎儿组织中，突变负荷范围为 91% 至 96%。Ferlin等人（1997）得出结论，该家系的研究结果与阈值效应一致，即超过90%的突变mtDNA负载导致临床疾病，并指出产前诊断是可行的。

Blok 等人（1997）分析了 3 个孩子的无症状母亲卵母细胞中的 mtDNA，该母亲表现出与 Leigh 综合征相关的 8993T-G 突变的异质性表达。母亲的血液中含有50%的突变线粒体DNA。分析的 7 个卵母细胞中，有一个没有显示突变的证据，而其余 6 个卵母细胞的突变负荷超过 95%。Blok et al.（1997）认为这一观察反映了卵子发生过程中线粒体DNA变异的优先扩增。在受精卵形成过程中，mtDNA 完全来自卵母细胞；因此，卵子发生过程中可能会出现从头突变。从头突变的第一个携带者可能是表现出仅限于卵母细胞的突变嵌合体的母亲。然而，通常的发现是，患有Leigh综合征和8993T-G突变的患者的母亲具有大量的突变mtDNA（38%至76%）。Takahashi等人（1998）报道了一名患有8993T-G突变的Leigh综合征的1岁男孩，其母亲的血液或尿沉渣细胞中没有突变的mtDNA。因此，卵母细胞中发生了高水平的从头突变，从而导致了男孩的利氏综合征。出生时发现全身肌张力减退。他在 2 个月和 4 个月大时因上呼吸道感染而出现呼吸暂停发作并意识改变。7个月大时，他出现了呼吸不规律、吞咽困难等脑干功能障碍的症状。9个月时，生长迟缓、小头畸形明显。实验室检查显示血液和脑脊液中乳酸和丙酮酸水平升高。

在植物中，细胞质雄性不育（CMS）是一种线粒体遗传的无法产生有活力的花粉的现象，已在 150 多种不同的植物物种中观察到。Kempken等人（1998）指出，在高粱中，需要RNA编辑来生成编码相当于人类156和217位亮氨酸残基的密码子。高粱中发生的ATP6 RNA编辑丢失，因此模拟了人类线粒体中的突变。疾病。在数据库中发现的所有ATP6蛋白序列中，包括原生生物、植物（编辑序列）、真菌和动物，这两个氨基酸位置都是完全保守的。

White等人（1999）对2位有可能生育孩子的母亲进行了产前诊断。其中一名是一名严重受影响者的妹妹，之前曾有一个未受影响的孩子和一个死产的孩子。另一位母亲有 2 个未受影响的孩子和 2 个受影响的孩子。在 1 个胎儿的绒毛膜绒毛样本或另一个胎儿的羊水细胞中未发现 8993T-G 颠换。两次妊娠均继续进行，所生孩子分别在 2 岁和 5 岁时健康。

Baracca等人（2000）在来自2个无关家族的3名患者中研究了与MTATP6基因8993T-G突变相关的生化表型。所有 3 名患者的血小板中均携带超过 80% 的突变基因组，并在临床上表现出不同程度的 NARP 综合征表型。他们的结果表明，8993T-G 突变会诱导 F1F0-ATP 酶结构缺陷，从而导致 ATP 合成严重受损。

Kerrison 等人（2000）描述了由于 MTATP6 基因中 mtDNA 核苷酸位置 8993 处的 T-to-G 点突变导致 NARP 综合征视网膜病变的进展。在视野出现收缩之前，检眼镜检查发现有椒盐样视网膜病变。视野变窄后，眼底检查显示弥漫性周围骨针形成、视神经苍白和小动脉衰减，与色素性视网膜炎一致。作者强调，周围视网膜色素上皮的轻度斑块（椒盐视网膜病或正弦色素性视网膜炎）并不代表特定的实体，而是色素性视网膜炎的早期阶段，无论患者患有 NARP 还是孤立性色素性视网膜炎。

Hayashi等人（2000）报道了一位与线粒体DNA 8993T-G点突变相关的Leigh综合征患者眼部的组织病理学发现。Leigh 综合征的眼科体征和症状包括眼球震颤、眼肌麻痹、斜视、视神经萎缩和中心凹反射丧失。一名患有肌张力低下、发育迟缓、持续性乳酸酸中毒、癫痫发作和共济失调的儿童在 15 个月大时死于吸入性肺炎。线粒体 DNA 分析显示 8993T-G 突变呈阳性。突变基因组的比例估计约为 95%。左眼光学显微镜检查显示鼻黄斑神经纤维和神经节细胞层变薄，颞视神经轻度萎缩。右眼的电子显微镜显示所有细胞中都有大量扩张的线粒体，特别是在视网膜色素上皮、非色素性睫状上皮和角膜内皮中。

Nijtmans等人（2001）通过细胞质融合将胎儿成纤维细胞中的NARP突变体mtDNA（MTATP6基因中的8993G-T）转移到缺乏内源性mtDNA的肺癌和骨肉瘤细胞中，创建了能够生长的线粒体转化细胞或cybrids在没有尿苷的情况下。免疫印迹分析显示线粒体 ATP 合酶的亚复合物 F1-ATPase 和 V* 数量异常。胞质杂种降低了亚复合体​​ V 的组装并降低了 ATP 合成能力。然而，这些细胞没有明显的表型，表明这种突变的影响是微妙的，并且对细胞活力没有影响。

Geromel 等人（2001）使用来自 2 名患有孤立性复合物 V 缺陷的 NARP 患者的培养皮肤成纤维细胞，研究了 MTATP6 中 NARP 突变引起的氧化应激。在这些含有超过 90% 突变线粒体 DNA 的成纤维细胞中观察到超氧化物歧化酶（147450 和 147460）活性的巨大诱导。SOD 高活性表示的氧化应激与细胞死亡增加有关。在富含葡萄糖的培养基中，细胞凋亡是与复合物V缺乏相关的主要细胞死亡过程。全氟三苯基硝酮（一种抗氧化剂自旋捕获分子）成功拯救了复合 V 缺陷的成纤维细胞。作者假设，与 NARP 突变引发的 ATP 酶缺乏相关的超氧化物产生可能足以超越细胞抗氧化防御并导致细胞死亡。

Porto et al.（2001）报道了一名健康的 42 岁女性，她患有孤立性迟发性视杆细胞营养不良症，其特征是从 40 岁开始夜间驾驶困难，并且由于 T8993G 线粒体突变导致中央视觉和色觉恶化。她的两个儿子患有 NARP 综合症。第三个儿子在临床上被诊断为 Leigh 综合征，于 4 岁时死亡，当时该家族的 T8993G 突变被识别出来。母亲的突变负荷为 50% T8993G mtDNA，而她患有 NARP 的儿子则有 75% T8993G mtDNA。作者指出，Leigh病与极端异质性有关（90%以上）。他们认为这个家族说明了与 T8993G 突变相关的视网膜和全身表现的显着可变表达，从孤立的迟发性视杆细胞营养不良到具有戏剧性结果的严重神经退行性过程。Porto等人（2001）建议对视网膜营养不良患者进行遗传咨询，并强调仔细评估家族病史。

MTATP6 中的 8993T-G 突变会损害线粒体 ATP 合成。为了克服生化缺陷，Manfredi等人（2002）同位素表达了野生型ATPase 6蛋白。该蛋白质源自核转染构建体，编码氨基末端线粒体靶向信号，附加到重新编码的 ATPase 6 基因（与通用遗传密码兼容），该基因还包含羧基末端荧光表位标签。转染人细胞后，前体多肽被表达，导入线粒体并在线粒体内加工，并掺入复合体V中。相对于8993T-G突变，稳定转染构建体在细胞质杂合体（cybrids）同质体中的同位素表达表现出显着改善在选择性培养基中生长后恢复以及 ATP 合成显着增加。据说这是在哺乳动物细胞中首次成功证明线粒体DNA编码的多肽的同位素表达，并且可以构成治疗多种人类线粒体疾病的遗传方法的基础。

Srivastava 和 Moraes（2001）表明，线粒体靶向 PstI 限制性内切酶会降解含有 PstI 位点的 mtDNA，在某些情况下导致线粒体基因组完全丢失。当在异质啮齿动物细胞系中表达时，线粒体 PstI 包含 1 个带有 2 个 PstI 位点的 mtDNA 单倍型和另一个没有 PstI 位点的单倍型，引起异质性的显着变化，缺乏 PstI 位点的 mtDNA 单倍型的积累。这些实验证明了限制性核酸内切酶可能是线粒体疾病亚组基因治疗的可行工具的原理。携带 T8993G 突变的患者是潜在的候选者，因为该突变产生了野生型人类 mtDNA 中不存在的新 PstI 位点。

Carelli等人（2002）在来自3个不相关的意大利家族的6个具有8993T-G突变的个体中显示出组织异质性程度、血小板生化缺陷的表达和临床参与之间的密切关系。即使在低水平的突变异质性（正常的 10% 至 34%）且无临床症状的情况下，ATP 合成缺陷也很明显。高水平突变（大于80%）的患者ATP合成严重下降（对照值的4%~9%），表现出更严重的NARP和Leigh综合征临床表型。未发现生化阈值效应。Carelli et al.（2002）指出，ATP 合成减少和活性氧产生增加的综合作用是线粒体疾病病理生理学的基础。

Mattiazzi et al.（2004）表明8993T-G突变抑制氧化磷酸化并导致自由基产生增强。抗氧化剂恢复了 T8993G 突变细胞的呼吸作用并部分挽救了 ATP 合成。作者假设自由基可能在 NARP/MILS 的发病机制中发挥重要作用，并且抗氧化剂可能被认为是其治疗中潜在有用的工具。

Jung等（2007）报道了一个具有8993T-G突变的家系，其中成人发病的进行性肌阵挛性癫痫是一个突出的特征。先证者是一名 46 岁女性，患有肌阵挛、癫痫、共济失调和周围神经病变。她在 19 岁时出现肌阵挛，并在一生中逐渐恶化。她没有色素性视网膜炎。她的母亲可能患有癫痫症，她的一个女儿在十几岁的时候出现了癫痫和共济失调。母方有 3 例婴儿死亡史，其中 2 例因癫痫发作而死亡。遗传分析发现先证者（成纤维细胞中 80%）及其女儿（淋巴细胞中 60%）8993T-G 突变存在异质性。

Sgarbi et al.（2009）证明，当用α-酮戊二酸/天冬氨酸处理以促进线粒体底物水平磷酸化时，含有NARP相关8993T-G突变的人成纤维细胞可以免受细胞死亡（70% vs 5%；72小时后治疗与未治疗的存活率）。同质8993T-G杂种表现出相似的结果（75% vs 15%；72小时后治疗与未治疗的存活率）。在未经处理的成纤维细胞和胞质杂种中，ATP 含量的减少与细胞死亡平行，但处理后 ATP 含量恢复到对照水平。研究结果表明，ATP 合成酶缺陷的细胞可以通过增加线粒体底物水平磷酸化来挽救，这为患有此类疾病的患者提供了潜在的治疗选择。

.0002 线粒体复合物 V（ATP 合酶）缺乏，线粒体 1 型

共济失调和多发性神经病，包括成人发病

MTATP6、8993T-C、LEU156PRO

4 名同胞患有线粒体复合物 V（ATP 合成酶）缺陷，线粒体 1 型（MC5DM1；500015）导致Leigh综合征（见256000），最初由van Erven et al.（1987）报道，de Vries et al.（1993）在ATPase 6基因的第8993位核苷酸处发现T到C的转变。预计突变会导致脯氨酸取代亮氨酸。4名兄弟姐妹受灾严重，其中1人死亡，年仅17岁。所有儿童都受到影响的事实表明线粒体基础的可能性。此外，从56岁开始，母亲主诉左腿无力、容易疲劳、脚部感觉障碍。神经系统检查显示双腿有锥体征，辅助检查的结果与 Leigh 综合征的诊断相符。所有患者，包括母亲，都存在突变异质性。4 名同胞中年龄最大的一位在 8 至 10 年的神经系统进行性恶化后于 17 岁时去世。另外 3 名兄弟姐妹的年龄分别为 25 岁、23 岁和 20 岁。因此，临床表现与 Leigh 的婴儿亚急性坏死性脑病的临床表现并不严格一致。3名在世同胞血清和尿液检查未发现丙酮酸代谢异常，但脑脊液丙酮酸和乳酸浓度均明显升高。此外，成纤维细胞和白细胞中的丙酮酸氧化率正常。提出了仅限于大脑的缺陷。

Chakrapani et al.（1998）描述了另一个带有8993T-C突变导致Leigh综合征的家族。一对兄妹被发现具有8993T-C突变同质性；无症状的母亲是异质性的。男孩的特征是NARP（551500）的特征。除了运动发育迟缓、共济失调和脑脊液乳酸升高之外，儿童早期急性疾病后还会出现发育退化，此后技能重新获得缓慢，并出现明显的共济失调。

Fujii等人（1998）报道了一名患有8993T-C突变的Leigh综合征患者。他们回顾了其他 9 名携带 8993T-C 突变的 Leigh 综合征患者，并将其与 18 例报告的 8993T-G 突变引起的 Leigh 综合征病例（516060.0001）进行了比较。8993T-C突变的Leigh综合征的特点是共济失调频率显着升高（P小于0.01）。所审查的 8993T-C Leigh 综合征患者均未患有色素性视网膜炎，这是由 8993T-G 突变引起的 Leigh 综合征的特征性表现之一。8993T-C Leigh 综合征的较轻症状可能是由于较轻的复合 V 功能障碍所致；然而，与 8993T-C 相关的较高频率的共济失调需要更多的研究。

Vilarinho等人（2001）报道了4例新的8993T-C患者。其中一名 17 岁女孩从 16 个月起就患有缓解性复发性神经退行性疾病，在发烧或感染性疾病期间病情恶化。她的脑脊液乳酸升高，脑部 MRI 符合 Leigh 综合征。质子磁共振波谱显示基底神经节中的乳酸略有升高。她的母亲和姨妈表现出进行性小脑共济失调。第二个病例是一名16岁男孩，他在童年时因发烧而出现意识丧失和步态笨拙，且恢复缓慢。血液和脑脊液乳酸浓度升高。脑部 MRI 显示基底神经节受累。第三个病例是一名 21 岁女孩，她在 5 个月大时发烧时首次出现嗜睡和肌张力低下。类似的事情在她的头10年里再次出现。11岁时，检查显示精神缺陷、严重构音障碍和垂直凝视麻痹。血乳酸升高。脑部 MRI 显示壳核和头部尾状核过度透明。两个姐姐患有周围神经病变，MRI 和血乳酸正常。第四例病例是病例3的一名16岁表弟，3岁时发烧期间出现亚急性腿部无力、共济失调和构音障碍。她的情况有所好转，但患有永久性运动障碍。类似的情况反复发生，而且总是恢复缓慢。9 岁时，她的血液和脑脊液乳酸升高，脑部 MRI 与母系遗传的 Leigh 综合征相符。

Debray 等人（2007）报告了对一位符合 Rahman 等人（1996）制定的 Leigh 综合征严格标准的患者的长期随访。4 岁时，患者出现呼吸窘迫、不明原因的呼吸急促和 2 天的上睑下垂病史。住院第5天，他的病情恶化，出现呼吸暂停和严重高碳酸血症，需要机械通气5天。眼科检查发现眼球震颤和核上性眼肌麻痹。CT扫描显示双侧基底节低密度。血乳酸为1.7 mmol/L（正常值小于2.2），脑脊液乳酸为4.1 mmol/L（正常值小于1.8）。他康复后没有留下任何后遗症，并且在整个童年和青春期早期都表现正常。18 岁时的随访显示，非语言任务的认知能力略有下降。患者的白细胞DNA显示大于95%的8993T-C突变DNA；相比之下，他母亲的突变却无法检测到。Debray等人（2007）回顾了20名带有8993T-C突变的Leigh综合征患者。只有一半（10/20）的患者符合Rahman等人（1996）典型Leigh综合征的标准。85%（17/20）的中位随访时间为 16 年，其中 41%（7/20）没有智力障碍。Debray et al.（2007）得出的结论是，在具有 8993T-C mtDNA 突变的 Leigh 综合征患者中，很大比例可以观察到良好的结果。

Rantamaki et al.（2005）报告了 4 名同胞患有成人发病的共济失调和多发性神经病（500010）和异质性 8993T-C 突变。其中一名同胞患有早发性严重共济失调和中度精神障碍，于 22 岁时死亡。其余 3 名同胞成年后出现不同步态异常、轴突感觉运动性多发性神经病、眼球运动异常和构音障碍。对 3 名幸存同胞的遗传分析显示，线粒体 DNA 突变范围为 64% 至 89%。Rantamaki et al.（2005）强调了该家族独特的表型表现。

Craig 等人（2007）发现了一个 3 代家族，其患有缓慢进展的成人发病性共济失调，与异质性 8993T-C 突变相关。母亲、女儿和孙女受到影响，血液中分别有 86%、82% 和 83% 的突变异质性。其他特征包括小脑构音障碍、轴突感觉神经病和凝视诱发的水平眼球震颤。女儿和孙女报告共济失调间歇性恶化，其中 1 例伴有偏头痛。女儿患有视神经萎缩，但没有视网膜变性。在另外 191 名阵发性共济失调患者、307 名共济失调患者或 96 名疑似腓骨肌萎缩症患者中未发现 8993T-C 突变（参见例如 CMT1A；118220）表明这在这些表型条件下并不常见。

.0003 勒伯视神经萎缩

MTATP6、9101T-C、ILE192THR

Lamminen等人（1995）在24个芬兰Leber遗传性视神经萎缩家系（535000）中的一个中发现了一名患有典型急性期视乳头周围微血管病的男性；发病年龄为 21 岁。发现 MTATP6 基因中核苷酸 9101 处的 T 到 C 碱基替换导致残基 192 处的异亮氨酸被苏氨酸取代。利用碱基替换导致的限制性位点变化，突变在先证者家庭的所有母亲成员中均检测到，但在其他测试个体中未检测到，并且在任何其他芬兰 LHON 家庭或 100 名芬兰血统的无关对照个体中均未发现。

.0004 已从数据库中删除

.0005 双侧纹状体坏死，婴儿期，线粒体

线粒体复合物 V（ATP 合酶）缺乏症，包括 1 型线粒体

MTATP6, 9176T-C

在患有线粒体遗传性双侧纹状体坏死的 2 名犹太兄弟中（500003），Thyagarajan 等人（1995）在 MTATP6 基因中发现了 9176T-C 转变。在受影响更严重的患者中，突变在肌肉、白细胞和成纤维细胞中是同质的；他患病兄弟的白细胞中 98% 的 mtDNA 发生突变。母亲和另外 2 名同胞没有症状，具有不同程度的突变异质性。

Dionisi-Vici等（1998）在一个意大利家族中发现MTATP6基因9176T-C突变与线粒体复合物V（ATP合酶）缺陷线粒体1型（MC5DM1）有关；500015），分别导致2名同胞早发暴发性Leigh综合征（见256000）和突然意外死亡。PCR-SSCP分析和直接测序表明先证者线粒体DNA中的突变是同质的。9176T-C突变将MTATP6基因中高度保守的亮氨酸改变为脯氨酸，并且是母系遗传，但母系亲属无症状。

Makino等人（1998）在80名具有Leigh综合征临床和脑影像学特征的患者中发现，其中11名患者的线粒体DNA中存在众所周知的8993T-G突变（516060.0001）。此外，还有3名患者存在9176T-C突变。Makino等（1998）报道的3例患者中，1例从婴儿早期起就具有典型的Leigh综合征临床特征，2例较晚出现神经功能缺损。通过神经影像学检查，所有患者的病程均缓慢进展，且基底神经节异常。由于核苷酸 8993 和核苷酸 9176 均位于 ATPase 6 编码区，因此 ATPase 功能改变可能是 Leigh 综合征和其他类似双侧纹状体坏死病症中的酶异常之一。

.0006 双侧纹状体坏死，婴儿期，线粒体

MTATP6、8851T-C

在一名双侧纹状体坏死的男孩（500003）中，De Meirleir et al.（1995）在MTATP6基因中发现了8851T-C转换。患者成纤维细胞中的正常 mtDNA 低于 3%，而其未受影响的母亲则有 15% 的正常 mtDNA。祖母的线粒体DNA没有突变的痕迹。

.0007 癫痫发作和乳酸中毒

MTATP6、2-BP DEL、9205TA

Seneca 等人（1996）描述了一名女性新生儿，她出现癫痫发作和阵发性乳酸血症，这些症状与线粒体功能障碍一致。他们在 MTATP6 和 MTCO3（516050）两个基因连接处的 9204/5 或 9205/6 位置发现了 2-bp 缺失，去除了 RNA14（编码 ATPase 8 和 6 的双顺反子 mRNA 单位）的终止密码子。该缺失删除了 MTATP6 的终止密码子，并将 MTCO3 立即设置在读码框内，从而生成了预测的 ATPase6/COX3 融合蛋白。Temperley et al.（2003）表明，该位点仍能进行精确加工，但 RNA14 的稳态水平明显下降。大多数突变的RNA14以短的poly（A）延伸终止，并且还存在第二个部分截短的群体。突变的RNA14的初始成熟不受影响，但去腺苷化迅速发生。线粒体蛋白质合成的抑制表明去腺苷化依赖于光电；去腺苷酸化也会增强 mRNA 的衰减。Temperley et al.（2003）将该缺失称为mu-δ-9205。

.0008 线粒体复合物 V（ATP 合酶）缺乏，线粒体 1 型

MTATP6、9185T-C、LEU220PRO

线粒体复合物V（ATP合酶）缺陷患者线粒体1型（MC5DM1；500015），导致Leigh综合征（见256000），Castagna et al.（2007）鉴定出MTATP6基因中的异质9185T-C转变，导致第五跨膜螺旋处的leu220到pro（L220P）取代线粒体外膜的内表面。正常发育后，男孩在 8.5 岁时出现了 3 个月的频繁跌倒、共济失调、言语迟缓、注意力不集中、双侧高弓足和踝反射消失的病史。三个月后，他出现眼跳麻痹和眼球震颤，并迅速恶化至昏迷状态，随后死亡。脑部 MRI 显示基底节出现对称高信号，小脑受累明显，与 Leigh 综合征一致。先证者有一个类似患病的兄弟，两个男孩的突变 DNA 水平均超过 90%。母亲和叔叔患有孤立性周围神经病和共济失调，突变异质性分别为 86% 和 85%。家族史显示另外 4 名母亲亲属患有该突变：2 名患有 Leigh 综合征，2 名患有孤立性共济失调。异质性的百分比与表型的严重程度相关。对先证者线粒体的研究显示 ATP 酶活性下降了 30%，尽管 ATP 合成的整体过程并未受到影响。

.0009 纳尔普综合症

MTATP6，1-BP INS，8618T

Lopez-Gallardo等人（2009）在患有NARP综合征的男性中（551500）在MTATP6基因中发现了一个1-bp插入（8618insT），导致移码和63个氨基酸而不是227个残基的截短蛋白质成熟的野生型蛋白质。该突变是异质性的，分别存在于 26% 和 85% 的血液和肌肉中。蛋白质印迹分析显示 MTATP6 蛋白水平降低，但没有截短的蛋白。患者在儿童时期出现发育迟缓、精神运动迟缓和易怒，后来出现其他神经系统症状，包括听力丧失、视神经萎缩和色素性视网膜炎导致失明、共济失调和阵挛痉挛。

.0010 婴儿肥厚型心肌病

MTATP6、MET1THR

在 4 名患有肥厚型心肌病和充血性心力衰竭的无关婴儿（500006）中，Ware 等人（2009）发现了异质性 8528T-C 转变，导致重叠的 MTATP6 和 MTATP8 基因同时发生替换：met1-to-thr MTATP6（516070.0003）中高度保守残基处的 trp55 到 arg（W55R）替换预计会消除 MTATP6 中的（M1W）替换。序列分析显示这种改变是同质的；然而，对1名患者及其无症状母亲和姨妈的组织分析显示，该患者在所有检查的5个组织中均携带高度异质突变（92%至98%），而她的母亲携带异质突变的水平要低得多（ 15%到25%），而她的姨妈身上没有检测到突变。该患者及其母亲的皮肤成纤维细胞的功能分析表明，该患者的 ATP 合成显着减少。

.0011 线粒体复合物 V（ATP 合酶）缺乏，线粒体 1 型

MTATP6、9176T-G、LEU217ARG

一名患有严重神经退行性疾病的 10 岁女孩，线粒体复合物 V（ATP 合酶）缺乏，线粒体 1 型（MC5DM1；500015），导致Leigh综合征（见256000），Carrozzo et al.（2001）鉴定出MTATP6基因中的9176T-G颠换。她的姐姐死于利氏综合症，她的叔叔患有脊髓小脑疾病。生化研究表明，患者皮肤成纤维细胞培养物中 ATP 合成率降低。

Kucharczyk 等人（2009）创建并分析了带有与人类 9176T-G 突变相当的突变的酵母菌株的特性。在突变酵母中，突变 Atp6 掺入 ATP 合酶几乎完全被阻止。根据之前对人类 9176T-G 细胞的表征，这种突变很可能会类似地影响人类 ATP 合酶，而不是像之前所建议的那样导致酶的旋转机制受阻。突变酵母在线粒体形态上表现出重要的异常，表明9176T-G的致病性可能不仅限于生物能缺陷。

.0012 线粒体肌病、乳酸中毒和铁粒幼细胞贫血3（1名患者）

MTATP6、SER148ASN

一名患有线粒体肌病、乳酸性酸中毒和铁粒幼细胞贫血-3（MLASA3；Burrage et al.（2014）进行了线粒体基因组测序，结果显示MTATP6基因中存在m.8969G-A转变，导致ser148到asn（S148N）的取代。该突变发生在高度保守的残基处，在任何公共数据库中均未检测到。对患者来源的成纤维细胞系进行细胞呼吸分析，结果显示与对照相比显着减少，这与复杂的 V 缺陷一致。下一代测序证实了先证者的血液和肌肉样本中异质性分别为 96% 和 88% 的该变异的存在，但在其母亲的血液样本中未检测到该变异，这表明 S148N 或者从头发生或通过母体性腺嵌合遗传。全外显子组测序未发现 PUS1（608109）、YARS2（610957）或任何已知的可能影响线粒体功能并解释这种表型的核基因突变。该患者还患有中风样发作、沃尔夫-帕金森-怀特综合征（194200）和感音神经性听力损失。Burrage等人（2014）指出，MLASA表型患者应筛查线粒体基因组突变，特别是在PUS1或YARS2未检测到突变的情况下。