前列腺癌
有证据表明许多基因参与该肿瘤的起源和/或进展。
前列腺癌易感性的遗传异质性
参见HPC1（601518），与染色体1q25上的RNASEL基因变异有关；HPC2（614731），与染色体17p12上的ELAC2基因（605367）变异相关；HPC3（608656），对应到染色体20q13；HPC4（608658），对应到染色体7p11-q21；HPC5（609299），对应到染色体3p26；HPC6（609558），对应到染色体22q12；HPC7（610321），对应到染色体15q12；HPC8（602759），对应到染色体1q42.2-q43；HPC9（610997），与染色体17q21-q22上的HOXB13基因（604607）变异相关；HPC10（611100），对应到染色体8q24；HPC11（611955），定位于染色体17q12；HPC12（611868），与染色体2p15上的EHBP1基因（609922）变异相关；HPC13（611928），与染色体10q11上的MSMB基因（611928）变异相关；HPC14（611958），定位于染色体11q13；HPC15（611959），定位于染色体19q13；HPCX1（300147），映射至染色体Xq27-q28；和 HPCX2（300704），对应到染色体 Xp11。
前列腺癌肿瘤中已发现多个基因的体细胞突变，包括PTEN（601728）、MAD1L1（602686）、ATBF1（ZFHX3）；104155）、KLF6（602053）。
EPHB2基因（600997）的体细胞突变与前列腺癌/脑癌（603688）的易感性相关。
前列腺癌侵袭性数量性状基因座（HPCQTL19; 607592）已映射至染色体19q。
另请参阅分子遗传学。
▼ 临床特征
前列腺癌的侵袭性差异很大。一些肿瘤会发展成侵袭性的、可能危及生命的疾病，而另一些肿瘤则在个体的余生中保持潜伏状态。
▼ 遗传
Woolf（1960）、Cannon等（1982）、Meikle等（1985）等人的研究提示了家族因素在前列腺癌中的重要性。
Steinberg等人（1990）调查了691名患有前列腺癌的男性及其640名配偶的亲属中前列腺癌的发病率。在 15% 的病例中，只有 8% 的对照组是患有前列腺癌的父亲或兄弟（P 小于 0.001）。父亲或兄弟受影响的男性患前列腺癌的可能性是没有亲属受影响的男性的两倍。随着受影响家庭成员数量的增加，风险呈增加趋势，例如，有 2 名或 3 名一级亲属受影响的男性患前列腺癌的风险分别增加 5 倍和 11 倍。Carter等（1992）在691个前列腺癌家系中发现，先证者疾病的早期发病也是一个重要的风险决定因素。复杂的分离分析得出的结论是，家族聚集最好的解释是一种罕见的（q = 0.0030）高风险等位基因的常染色体显性遗传，该等位基因导致前列腺癌的早期发病。携带者患前列腺癌的估计累积风险表明，该等位基因具有高度渗透性；到 85 岁时，预计 88% 的携带者会罹患前列腺癌，而非携带者中只有 5%。双胞胎研究支持显着遗传因素的存在（Walsh，1992）。
为了确定家族史是否与去医院筛查诊所的未经选择的男性群体中前列腺癌患病率增加相关，Narod 等人（1995）在 6,390 名年龄在 50 岁至 50 岁之间的男性中询问了在前列腺癌筛查前受影响的亲属的情况。 80年代，在魁北克市地区。在这6,390名男性中，1,563人（24.5%）通过直肠检查或血液检测前列腺特异性抗原（APS；APS；176820）。在6390名男性中，264人被发现患有前列腺癌（4.13%）。在有一级亲属患病的男性中，患病率增加（患病率 = 6.7%；与没有一级亲属受影响的男性相比，相对风险 = 1.72；患病率 = 3.89；相对风险=1.00）。相对风险的增加大部分是由受影响的兄弟造成的（患病率 = 10.2%；相对风险 = 2.62；P=0.0002）。
Schaid 等人（1998）对 5,486 名因临床局限性前列腺癌在 Mayo Clinic 接受根治性前列腺切除术的男性进行了癌症家族史调查；4,288 名男性参与了这项调查。解释家族聚集的最佳拟合模型是一种罕见的常染色体显性易感基因，并且当先证者在 60 岁以下被诊断时，该模型最适合。该模型预测人群中易感基因的频率为 0.006，该基因携带者到 85 岁患前列腺癌的风险为 89%，非携带者为 3%。该研究表明存在遗传异质性。其他表明遗传复杂性的证据包括，与父亲相比，先证者的兄弟患前列腺癌的年龄调整风险显着升高。
Cui et al.（2001）对 1,476 名年龄在 70 岁以下的前列腺癌男性以及兄弟、父亲以及母亲和父亲的数据进行了单基因座和双基因座分离分析，这些男性是通过澳大利亚人口登记册确定的。直系叔叔。即使排除直系叔叔，所有 2 基因座模型的拟合效果都比单基因座模型更好。最合适的遗传模型包括显性遗传增加的风险（以乘法术语来说，在年轻时更大），以及隐性遗传或X染色体连锁增加的风险（以乘法术语来说，在老年时更大）。显性效应到 80 岁的外显率约为 70%，隐性效应和 X染色体连锁效应几乎为 100%。
Nieder et al.（2003）建议，可以量化罹患前列腺癌的主要危险因素，包括阳性家族史和非裔美国人种族，以进行遗传咨询。增加前列腺癌家族风险的因素包括亲属关系的密切程度、患病亲属的数量以及患病亲属中发病年龄较早（50岁以下）。基因检测可能有助于降低风险，但在撰写本文时，Nieder 等人（2003）建议，基因检测只能在精心设计的研究背景下进行，该研究将确定外显率和基因型-表型特定突变的相关性。即使在没有基因检测的情况下，非裔美国男性和有强烈前列腺癌家族史的男性也可能选择在 40 岁时开始通过前列腺特异性抗原和手指直肠检查进行筛查。
Valeri等人（2003）指出，最近的连锁分析已导致至少8个前列腺癌易感基因的检测，表明复杂的遗传和遗传异质性。他们对从 3 家法国医院招募的 691 名前列腺癌患者进行了分离分析，并且未根据诊断年龄、临床分期或家族史进行选择。使用回归程序中包含的逻辑风险回归模型进行分离分析，该模型可以适应主要基因效应、任何来源（遗传和/或环境）的残余家族依赖性和协变量，同时包括生存分析概念。分离分析显示常染色体显性基因（等位基因频率0.03%）分离的证据，并具有额外的兄弟依赖性。在具有高危基因型的受试者中，到 85 岁时估计患前列腺癌的累积风险在父亲一代中为 86%，在先证者一代中为 99%。该研究支持了一种具有高外显率的罕见常染色体显性基因的孟德尔遗传模型，并证明了额外的遗传和/或共同的同胞环境因素参与了前列腺癌的家族聚集性。
Pakkanen 等人（2007）对 557 个早发型和 989 个晚发型芬兰核心家庭的 2 个队列进行了分离分析，其中父亲患有组织学证实的前列腺癌。他们的研究结果表明，芬兰人群中前列腺癌的遗传最好用孟德尔隐性模型来解释，该模型具有显着的父系回归系数，表明多基因多因素成分。
▼ 测绘
为了研究与前列腺癌侵袭性变异相关的遗传因素，Witte et al.（2000）使用反映肿瘤组织学的格里森评分（Gleason Score）对513名患有前列腺癌的兄弟进行了全基因组连锁分析，作为前列腺癌侵袭性的定量指标。据他们所知，这是第一次在全基因组扫描中直接研究前列腺癌侵袭性的定量特征。在5q、7q和19q上发现了候选区域（见607592）。
Gibbs et al.（2000）在全基因组扫描中发现了多个位点与前列腺癌易感性相关的证据。通过多种因素进行分层似乎可以提高识别相关基因的机会。
Ostrander 和Stanford（2000）回顾了前列腺癌基因的研究。Peters 和 Ostrander（2001）提出了 16 个前列腺癌易感基因座和候选基因的细胞遗传学位置表。
Oba et al.（2001）研究了前列腺癌染色体8p上常见的杂合性缺失（LOH）的意义。通过对42个前列腺癌进行荧光原位杂交（FISH），他们发现29个（69%）肿瘤中8p上至少有1个位点缺失。在晚期前列腺癌中观察到 8p21.2-p21.1 缺失的频率显着高于局限性前列腺癌。他们得出结论，8p22-p21.3 缺失在肿瘤分化中发挥重要作用，而 8p21.2-p21.1 缺失在前列腺癌进展中发挥作用。
Xu等（2001）利用159个遗传性前列腺癌家族的50个微卫星标记对染色体1的连锁进行了系统评估，其中包括Smith等（1996）在描述HPC1连锁的原始报告中分析的79个家族。这项新研究的结果与遗传性前列腺癌的异质性以及该疾病染色体 1 上存在多个基因座一致。
Goddard et al.（2001）在前列腺癌的3个位置附近检测到连锁：1q24-q25、1q42.2-q43以及Xq12-q13附近的AR（313700）位点。其他六个位置的 lod 分数大于 2.5。
Xu等（2001）使用来自8p的24个标记对159个遗传性前列腺癌家系进行了连锁分析。在79个平均诊断年龄大于65岁的家庭中，观察到等位基因共享lod评分为2.64（P = 0.0005）。值得注意的是，本研究中分析的少数（11）德系犹太血统对这种联系做出了不成比例的贡献。对遗传性前列腺癌先证者进行突变筛查，并对病例受试者和未受影响的对照受试者进行关联分析，以寻找假定的前列腺癌易感基因，他们将其称为 PG1，先前定位于 8p22-p23 区域。（PG1 已被克隆到单倍型中） Daniel Cohen 由 Geneset 进行的基于关联研究，仅在 1999 年 8 月 31 日的美国专利中进行了描述。Xu 等人（2001）得出结论，对该区域中的 PG1 和其他候选基因进行评估似乎是有必要的。
Cancel-Tassin 等人（2001）检查了来自南欧和西欧的 64 个家族中 HPC1、HPC8、CAPB 和 HPCX 基因座的连锁证据，其中至少有 3 名患有前列腺癌的个体。未发现与 HPC1、CAPB 或 HPCX 关联的显着证据。观察到有利于与 HPC8 连锁的结果，同质性分析给出了与该基因座连锁的家族估计比例高达 50%。
Schaid 等人（2004）对来自 167 个家庭的 467 名患有前列腺癌的男性进行了使用微卫星和使用 SNP 进行的前列腺癌易感位点基因组连锁扫描的比较。最高的 lod 分数出现在染色体 6（4.2）和染色体 12（3.9），但这些被认为难以解释，因为它们只出现在染色体的最末端。SNP 标记提供的最大增益是连锁信息内容的大幅增加，SNP 的平均信息内容为 61%，而微卫星标记的平均信息内容为 41%。
Paris等人（2004）利用阵列比较基因组杂交（aCGH）分析了64名前列腺癌患者（其中一半术后复发）的队列。对 aCGH 谱的分析揭示了许多反复出现的基因组拷贝数畸变。8p23.2 的特定缺失与晚期疾病相关，而 11q13.1 的增益被发现可以预测术后复发，与分期和级别无关。此外，与一组孤立的转移瘤的比较揭示了大约 40 个与转移潜力相关的候选标志物。作者提出，这些位点的拷贝数畸变可能定义转移基因型。
Xu等（2005）对269个至少有5个受影响成员的前列腺癌家系进行了全基因组连锁分析，发现22q12存在显着连锁（lod评分，3.57；高性能计算6；609558）。他们还在这些家族中的 1q25、8q13、13q14、16p13 和 17q21 处发现了“暗示性”连锁（lod 得分为 1.86 或更高）。在 606 个诊断时平均年龄为 65 岁或以下的前列腺癌家庭中，发现了 4 个额外的提示性关联：3p24、5q35、11q22 和 Xq12。
Thomas等人（2008）在一项前列腺癌全基因组关联研究（GWAS）中，证实了之前报道的3个位点：8q24（HPC10）的2个孤立的SNP；611100）和1个HNF1B（189907）17q（HPC11；611955）。此外，染色体7、10（2个位点）和11（HPC14；611958）具有高度显着性。染色体10上的基因座（参见HPC13, 611928）包括MSMB（157145）和CTBP2（602619），MSMB（157145）编码精液的主要成分和拟议的前列腺癌生物标志物β-微精蛋白，CTBP2（602619）是一种具有抗凋亡活性的基因。染色体 7 上的基因座位于 JAZF1（606246），这是一种转录抑制因子，在子宫内膜癌中通过染色体易位与 SUZ12（606245）融合。在显示高度暗示关联的 9 个位点中，4 个最适合隐性模型，包括候选易感基因：CPNE3（604207）、IL16（603035）和 CDH13（601364）。研究结果指出，多个具有中度影响的位点与前列腺癌易感性相关，综合起来，未来可能会预测特定个体的高风险。
Eeles 等人（2008）进行了一项全基因组关联研究，使用了 1,854 名在 60 岁或之前诊断出临床检测出的前列腺癌或有家族疾病史的个体的血液 DNA 样本，以及 1,894 名人群筛查的低水平对照者的血液 DNA 样本。前列腺特异性抗原（PSA；176820）浓度（小于0.5 ng/ml）。他们使用 Illumina Infinium 平台分析了这些样本的 541,129 个 SNP。最初假定的关联通过另外 3,268 个病例和 3,366 个对照得到证实。他们在染色体3、6、7、10、11（HPC14）、19（HPC15；611959）和X。他们证实了之前关于8q24（HPC10；HPC10；611100）和17q（HPC11；611955）。新发现的3个位点包含候选易感基因：10q11.2上的MSMB（157145）、7q21.3-q22.1上的LMTK2（610989）和19q13.4上的KLK3（176820）。
Eeles 等人（2009）扩展了 Eeles 等人（2008）的研究，在第二阶段评估了有希望的关联，其中他们对 3,650 例前列腺癌病例和 3,940 名对照中的 43,671 个 SNP 进行了基因分型，并在第三阶段涉及另外 16,229 个 SNP来自 21 项研究的病例和 14,821 名对照。除了复制先前的关联外，Eeles et al.（2009）在染色体2、4、8、11和22上鉴定了7个新的前列腺癌易感位点（其中P = 1.6 x 10（-8）至P = 2.7 x） 10（-33））。最强的关联性与染色体 11p15 rs7127900（位置 2,190,150；位置 2,190,150；每个等位基因 OR = 1.22, 95% CI = 1.17-1.27, P = 2.7 x 10（-33））。
Kote-Jarai等人（2011）扩展了Eeles等人（2008，2009）的多阶段全基因组关联研究，并报告了第3阶段的结果，其中他们评估了4,574例前列腺癌个体（例）和4,164例前列腺癌患者中的1,536个SNP。控制。他们通过前列腺癌协会小组调查基因组中癌症相关改变（PRACTICAL）联盟的 30 项研究中的 51,311 个样本的基因分型，追踪了 10 个新的关联信号。除了复制之前报道的位点外，他们还在染色体2p11、3q23、3q26、5p12、6p12、12q13和Xq12（p = 4.0 x 10（-8）至p = 2.7 x 10（p = 4.0 x 10（-8））上鉴定了7个新的前列腺癌易感位点（ -24））。Kote-Jarai et al.（2011）在染色体5p15（rs2242652，p = 4.4 x 10（-11））的TERT（187270）中发现了一个SNP，该SNP比之前报道的rs401681和rs2736098（Rafnar）与前列腺癌的相关性更强等，2009）。Kote-Jarai 等人（2011）得出的结论是，已经确定了超过 40 个前列腺癌易感位点，解释了该疾病大约 25% 的家族风险。
Gudmundsson等（2009）报道了一项前列腺癌全基因组关联随访研究，发现了几个欧洲人群中与前列腺癌易感性相关的4个变异：3q21上的rs10934853A（OR = 1.12, P = 2.9 x 10（-10）） .3；染色体8q24.21上有2个SNP，如HPC10（611100）所述；19q13.2 上的 rs8102476C（比值比 = 1.12, P = 1.6 x 10（-11））。Gudmundsson et al.（2009）也改进了先前关于11q13的关联信号（参见HPC14, 611958）。Gudmundsson 等人（2009）在对冰岛人群中使用 22 种前列腺癌风险变异进行的多变量分析中估计，风险分布前 1.3% 的携带者罹患该疾病的风险是其他人群的 2.5 倍。总人口。
▼ 细胞遗传学
Tomlins et al.（2005）利用生物信息学方法根据异常基因表达发现候选致癌染色体畸变。两个 ETS 转录因子 ERG（165080）和 ETV1（600541）被确定为前列腺癌中的异常值。Tomlins et al.（2005）在前列腺癌组织中发现了TMPRSS2（602060）的5-prime非翻译区与ERG或ETV1的反复基因融合，并具有异常表达。Tomlins et al.（2005）利用FISH技术证明，29个前列腺癌样本中有23个样本存在ERG或ETV1重排。细胞系实验表明，TMPRSS2 的雄激素响应启动子元件介导前列腺癌中 ETS 家族成员的过度表达。
Chang等人（2006）进行了2位点条件连锁分析，以在426个前列腺癌家族的全基因组扫描中鉴定可能的基因-基因相互作用。在 6 组基因座中发现了上位相互作用的暗示证据：11q13 和 13q32；22q13 和 21q22；12q24 和 16p13；8q24 和 7q21；20p13 和 16q21；以及 5p13 和 16p12。
Tomlins et al.（2007）探讨了ETV1在人类前列腺肿瘤和前列腺癌细胞系中异常表达的机制。他们在具有 ETV1 异常表达的前列腺肿瘤中发现了以前未知的 5-prime 融合伴侣，包括前列腺特异性雄激素诱导基因（SLC45A3；SLC45A3；SLC45A3）的非翻译区域。605097）和内源性逆转录病毒元件HERV-K_22q11.23，前列腺特异性雄激素抑制基因（C15ORF21；611314），以及强表达的管家基因（HNRNPA2B1；600124）。为了研究 ETV1 的异常激活，Tomlins 等人（2007）鉴定了 2 种具有 ETV1 异常表达的前列腺癌细胞系。通过不同的机制，在两种细胞系中，整个 ETV1 位点（7p21）被重排到 14q13.3-q21.1 处的 1.5-Mb 前列腺特异性区域，一种是通过隐性插入，另一种是通过平衡易位。由于这些重排的共同因素是异常的 ETV1 过度表达，Tomlins 等人（2007）在体外和体内重现了这一事件，证明良性前列腺细胞和前列腺细胞中的 ETV1 过度表达赋予肿瘤表型。对不同类别的 ETS 基因重排的鉴定表明，通过与组织特异性或普遍活跃的基因组位点并置，可以在前列腺癌中激活休眠癌基因。
Mani等人（2009）在对雄激素敏感但缺乏TMPRSS2-ERG融合基因的LNCaP前列腺癌细胞中使用双色FISH观察到，用AR配体二氢睾酮（DHT）刺激60分钟会诱导细胞之间的接近。 TMPRSS2 和 ERG 基因组位点。该效果取决于 AR，因为在雄激素不敏感的前列腺癌细胞系中没有诱导相同的接近。为了确定诱导的接近是否促进这些基因融合的形成，Mani等人（2009）用DHT处理LNCaP细胞12小时，然后照射细胞以诱导DNA双链断裂。在接受 3-Gy 照射的克隆中，有 25% 检测到了 TMPRSS2-ERG 融合，但在接受 1-Gy 照射的克隆中，只有 2.3% 检测到了 TMPRSS2-ERG 融合。Mani et al.（2009）推测，雄激素信号传导使 5-和 3-prime 基因融合伙伴共定位，从而增加了当受到导致 DNA 双链断裂的试剂时基因融合的可能性。
TMPRS22 和 ERG 基因串联排列在染色体 21q22 上。TMPRSS2/ERG 融合通常将 TMPRSS2 外显子 1 或 2 连接到 ERG 外显子 2、3 或 4，从而激活 ERG 转录因子。这种融合将 ERG 3-prime 着丝粒区域与 5-prime 端粒末端分开；该区域的删除也可能发生。Attard 等人（2008）对 445 例接受保守治疗的前列腺癌患者的 TMPRS22/ERG 基因进行了 FISH 研究。作者发现了一种称为 2+Edel 的改变，其特征是 TMPRS22/ERG 融合的重复（检测为 3 素数 ERG 序列的重复）以及 5 素数 ERG 序列的间质删除。这种改变在 6.6% 的癌症中被发现，与具有正常 ERG 位点的癌症相比，其临床结果非常差（8 年生存率分别为 25% 和 90%）。具有1个3-prime ERG（1Edel）拷贝的癌症并没有出现更差的临床结果。这些发现与以下假设一致：5-prime TMPRSS2 与 3-prime ERG 融合导致 ERG 过度表达，从而导致癌症进展。Attard et al.（2008）提出，ERG基因状态的测定，包括TMPRSS2与2+Edel中ERG序列的融合重复，可能允许将前列腺癌分层为不同的生存类别。
Berger et al.（2011）展示了 7 种原发性人类前列腺癌及其配对的正常对应物的完整序列。一些肿瘤包含发生在已知癌症基因内或邻近的复杂的平衡（即“复制中性”）重排链。重排断点在开放染色质、雄激素受体（AR；AR；313700），以及 ETS 基因融合 TMPRSS2/ERG 环境中的 ERG DNA 结合位点，但在缺乏 ETS 融合的肿瘤中与这些区域呈负相关。Berger et al.（2011）认为，这一观察表明染色质或转录调控与基因组畸变的发生之间存在联系。3 个肿瘤含有破坏 CADM2（609938）的重排，4 个肿瘤含有破坏 PTEN（不平衡事件）（一种前列腺肿瘤抑制因子）或 MAGI2（606382）（平衡事件）（一种先前未涉及前列腺肿瘤发生的 PTEN 相互作用蛋白）的事件。Berger et al.（2011）得出结论，基因组重排可能由转录或染色质异常引起，并参与前列腺致瘤机制。
▼ 群体遗传学
Seidman等人（1985）估计，美国9%的白人男性和10%的黑人男性在其一生中会患上临床前列腺癌。Silverberg（1987）指出，在美国男性中，前列腺癌是最常见的恶性肿瘤，也是癌症死亡的第二常见原因。前几年，美国每年发生超过10万例前列腺癌病例，其中2万例发生在65岁以下的男性中。
在加利福尼亚州洛杉矶县，不同种族群体中前列腺癌的发病率差异很大：非洲裔美国人发病率最高（每 1000 人年 116 例），非西班牙裔白人居中（每 100,000 人年 71 例），最低亚洲人中（日本人为每 10 万人年 39 人，中国人为每 10 万人年 28 人）。
Giusti等人（2003）在940名患有前列腺癌的德系以色列人中测试了从石蜡切片中获得的DNA中的3种犹太创始人突变：BRCA1中的185delAG（113705.0003）和5382insC（113705.0018）和BRCA2中的6174delT（600185.0009）。他们估计，德系以色列人中与 BRCA 突变相关的前列腺癌发病率增加了 2 倍。具有或不具有始祖突变的病例的组织病理学特征之间没有发现差异，具有或不具有始祖突变的病例之间的诊断平均年龄也没有发现差异。
▼ 发病机制
Karhadkar et al.（2004）发现hedgehog（见600725）信号通路的活性对于前列腺上皮的再生是必需的，该信号通路在发育模式中具有重要作用，并且该通路的持续激活会转化前列腺祖细胞并使其具有致瘤性。通路活性的升高进一步区分了转移性前列腺癌和局限性前列腺癌，并且通路操纵调节了侵袭性和转移性。通路活性是响应刺猬配体的内源性表达而触发的，并且依赖于Smoothened（601500）的表达，而Smoothened（601500）在良性前列腺上皮细胞中不表达。Karhadkar等人（2004）得出的结论是，监测和操纵hedgehog通路活性可能会显着改善具有转移潜力的前列腺癌的诊断和治疗。
Seligson et al.（2005）使用原发性前列腺切除术组织样本的免疫组织化学染色来测定组蛋白H3（见142780）和H4（见602822）中5个残基的组蛋白乙酰化和二甲基化染色的细胞百分比。对具有相似修饰模式的样本进行分组，确定了低级别前列腺癌患者中具有不同肿瘤复发风险的 2 种疾病亚型。这些组蛋白修饰模式是孤立于肿瘤分期、术前前列腺特异性抗原水平和被膜侵袭的结果的预测因子。因此，Seligson 等人（2005）得出结论，特定组蛋白修饰的广泛变化表明前列腺癌中以前未描述的分子异质性，并且可能是癌症患者广泛临床行为的基础。
Luo et al.（2007）研究了IKK-α（CHUK；600664）参与前列腺癌及其进展。他们证明，阻止 IKK-α 激活的突变可以减缓前列腺癌的生长，并抑制在前列腺上皮中表达 SV40 T 抗原的 TRAMP 小鼠的转移发生。转移减少与转移抑制因子 Maspin（154790）表达升高相关，消除该基因可恢复转移活性。RANK配体激活IKK-α（RANKL; 602642）抑制前列腺上皮细胞中Maspin的表达，而抑制Maspin转录需要活性IKK-α的核转位。小鼠和人前列腺癌中活性核 IKK-α 的数量与转移进展、Maspin 表达减少以及表达 RANKL 的炎症细胞对前列腺肿瘤的浸润相关。Luo等（2007）提出，肿瘤浸润的表达RANKL的细胞导致核IKK-α激活并抑制Maspin转录，从而促进转移表型。
Sreekumar 等人（2009）结合使用基于高通量液相色谱和气相色谱的质谱分析法，对 262 个与前列腺癌相关的临床样本（42 个组织，尿液和血浆各 110 个）中的超过 1,126 种代谢物进行了分析。这些无偏见的代谢组学特征能够区分良性前列腺、临床局限性前列腺癌和转移性疾病。肌氨酸是氨基酸甘氨酸的 N-甲基衍生物，被鉴定为一种差异代谢物，在前列腺癌进展至转移过程中高度增加，并且可以在尿液中无创地检测到。相对于良性前列腺上皮细胞，侵袭性前列腺癌细胞系中的肌氨酸水平也有所增加。甘氨酸-N-甲基转移酶（606628）（一种从甘氨酸生成肌氨酸的酶）的敲低可减弱前列腺癌的侵袭。添加外源肌氨酸或敲低导致肌氨酸降解的酶肌氨酸脱氢酶（604455），可诱导良性前列腺上皮细胞的侵袭表型。雄激素受体（AR；313700）和ERG（165080）基因融合产物（见165080）协调调节肌氨酸途径的组成部分。Sreekumar 等人（2009）得出结论，通过分析前列腺癌进展的代谢组学改变，他们揭示肌氨酸是癌细胞侵袭和攻击性的潜在重要代谢中介。
Ammirante et al.（2010）发现前列腺癌的进展与炎症浸润和IKK-α（600664）的激活有关，IKK-α通过一种孤立于NF-kappa-B（见164011）的细胞自主机制刺激转移（Luo et al.）等，2007）。Ammirante et al.（2010）表明，雄激素消除导致白细胞（包括 B 细胞）浸润消退的雄激素依赖性肿瘤，其中 IKK-β（603258）激活导致产生激活 IKK-α 和 STAT3（102582）的细胞因子和前列腺癌细胞以增强无激素生存。
Goldstein et al.（2010）表明，来自原代良性人类前列腺组织的基底细胞可以在免疫缺陷小鼠中引发前列腺癌。AKT（164730）、ERG和AR在基底细胞中的协同作用再现了人类前列腺癌的组织学和分子特征，基底细胞丢失，表达PSA和α-甲基酰基辅酶A消旋酶（AMACR；604489）。Goldstein et al.（2010）的结论是，癌症的组织学特征并不一定与疾病的细胞起源相关。
Ku et al.（2017）通过研究小鼠模型证明，Rb1（604041）缺失有利于Pten（601728）突变引发的前列腺癌的谱系可塑性和转移。Tp53 的额外损失导致抗雄激素治疗产生抵抗。基因表达谱表明，这些肿瘤类似于人类前列腺癌神经内分泌变异体；小鼠和人类肿瘤均表现出 Ezh2 和 Sox2（184429）等表观遗传重编程因子表达增加。临床相关的 Ezh2 抑制剂可恢复 Ar 表达和对抗雄激素治疗的敏感性。Ku et al.（2017）得出结论，他们的发现揭示了导致前列腺癌进展的基因突变，确定了用于研究前列腺癌谱系可塑性的小鼠模型，并提出了一种表观遗传学方法来扩展抗雄激素治疗的临床反应。
Mauffrey et al.（2019）表明中枢神经系统的神经祖细胞表达双皮质素（DCX；300121）浸润前列腺肿瘤和转移，并启动神经发生。在前列腺癌的小鼠模型中，室下区（中枢神经系统的神经源性区域）中 DCX+ 神经祖细胞的振荡与血脑屏障的破坏以及 DCX+ 细胞进入循环系统有关。然后这些细胞渗透并驻留在肿瘤中，并可以产生新的肾上腺素能神经元。DCX+细胞的选择性基因耗竭抑制了前列腺癌模型中肿瘤发展的早期阶段，而DCX+神经祖细胞的移植则促进了肿瘤的生长和转移。在人类中，DCX+神经祖细胞的密度与前列腺腺癌的侵袭性和复发密切相关。
▼ 其他特点
Faivre 等人（2020）开展了一项药物化学活动，发现了 ABBV-744，这是一种高效、选择性的溴结构域和末端结构域（BET）家族蛋白 BD2 结构域抑制剂，具有药物样特性。与双溴结构域 BET 抑制剂诱导的广泛细胞生长抑制相反，ABBV-744 的抗增殖活性在很大程度上（但并非排他性）仅限于表达全基因组的急性髓系白血病（601626）和前列腺癌细胞系。 -长雄激素受体（AR；313700）。ABBV-744 在前列腺癌异种移植物中保留了强大的活性，并且比双溴结构域 BET 抑制剂表现出更少的血小板和胃肠道毒性。RNA 表达和染色质免疫沉淀分析以及测序表明，ABBV-744 取代了包含 AR 的超级增强子中的 BRD4（608749），并抑制了 AR 依赖性转录，与双溴结构域 BET 抑制剂相比，对整体转录的影响较小。
▼ 分子遗传学
Dhanasekaran 等人（2001）使用 cDNA 微阵列检查了 50 多个正常和肿瘤性前列腺样本以及 3 种常见前列腺癌细胞系的基因表达谱。确定了正常相邻前列腺、良性前列腺肥大、局限性前列腺癌和转移性激素难治性前列腺癌的特征表达谱。Dhanasekaran 等人（2001）建立了基因与前列腺癌之间的许多关联。他们使用由 700 多个临床分层前列腺癌样本组成的组织微阵列在蛋白质水平上评估了其中的 2 个基因：hepsin（142440）（一种跨膜丝氨酸蛋白酶）和 PIM1（164960）（一种丝氨酸/苏氨酸激酶）。hepsin 和 PIM1 蛋白的表达与临床结果的测量显着相关。
为了探索前列腺癌从相对惰性到侵袭性转移性疾病的广泛临床行为背后潜在的分子变异，Lapointe 等人（2004）分析了 62 个原发性前列腺肿瘤以及 41 个正常前列腺标本和 9 个淋巴结中的基因表达。转移，使用包含大约 26,000 个基因的 cDNA 微阵列。无监督的层次聚类很容易将肿瘤与正常样本区分开来，并根据不同的基因表达模式进一步识别出前列腺肿瘤的 3 个亚类。高级别和晚期肿瘤以及与复发相关的肿瘤在 3 种亚型中的 2 种中所占比例不成比例，其中 1 种还包括大多数淋巴结转移。为了进一步表征肿瘤亚型的临床相关性，Lapointe et al.（2004）使用免疫组织化学对代表一组孤立的225个前列腺肿瘤的组织微阵列进行免疫组织化学评估，作为替代标记2在肿瘤亚组中差异表达的基因。MUC1（158340）（一种在具有“侵袭性”临床病理特征的两个亚组中高表达的基因）的阳性染色与复发风险升高相关（P = 0.003），而AZGP1（194460）（一种基因）的强染色与复发风险相关。在第三亚组中高表达，与复发风险降低相关（P = 0.0008）。在多变量分析中，MUC1 和 AZGP1 染色是肿瘤复发的强有力预测因子，与肿瘤分级、分期和术前前列腺特异性抗原（PSA；PSA）水平无关。176820）。结果表明，前列腺肿瘤可以根据其基因表达模式进行分类。
Barbieri et al.（2012）对112对前列腺肿瘤和正常组织的外显子组进行了测序。在多个基因中发现了新的复发突变，包括MED12（300188）和FOXA1（602294）。
Pritchard等人（2016）在692名转移性前列腺癌男性中筛查了20个种系突变DNA修复基因，并在82名男性（11.8%）中鉴定出84个致病突变。这一频率显着高于局限性前列腺癌男性中这些基因的种系突变率（499 名男性中的 4.6%，p 小于 0.001）或 ExAC 浏览器中个体的患病率（53,105 名无已知基因的个体中的 2.7%）。癌症诊断）。鉴定出16个基因的致病变异，其中包括BRCA2（600185）（37名男性；5.3%）；ATM（607585）（11人；1.6%）；CHEK2（604373）（10人；534名有数据的男性中的1.9%）；BRCA1（113705）（6名男性，0.9%）、RAD51D（602954）和PALB2（610355）（各3名男性，0.4%）。
与染色体 2p23 上的 SRD5A2 基因的关联
Nam 等人（2001）在 320 名接受前列腺癌评估的男性中研究了 SRD5A2 基因（607306）的 val89-to-leu 多态性（V89L），发现至少患有前列腺癌的男性患前列腺癌的调整优势比与L/L基因型男性相比，1 V等位基因为2.53（95% CI, 1.11-5.78；p = 0.03）。当按种族背景分层时，V89L 多态性的影响在白人、黑人和亚洲人中没有变化。在一个由 318 名已知患有前列腺癌的男性组成的单独队列中，Nam 等人（2001）发现，与具有 L/L 基因型的男性相比，具有至少 1 V 等位基因的男性进展的优势比为 3.32（95% CI， 1.67-6.62；p = 0.0006）。
在一项基因型/单倍型关联研究中，涉及来自 506 个患有前列腺癌的同胞的 1,117 名兄弟的病例对照样本，Loukola 等人（2004）检测到前列腺癌风险与 SRD5A2（V89L）中的 2 个单核苷酸多态性（SNP）呈正相关。和-3001G-A）并观察到前列腺癌的高侵袭性与SRD5A2_Hap3之间呈负相关。作者无法证实先前报道的前列腺癌与SRD5A2 A49T多态性（607306.0012）之间的关联。
与染色体 7q21-q22 上 LMTK2 基因的关联
有关前列腺癌与 LMTK2 基因突变（610989）可能相关的讨论，请参见 HPC4（608658）。
与染色体 7q22 上 CYP3A4 基因的关联
Loukola et al.（2004）检测到前列腺癌风险或侵袭性与一些 CYP3A4（124010）SNP 和 CYP3A4 单倍型之间的关联；他们指出，CYP3A4*1B 等位基因和 CYP3A4_Hap4 单倍型与低疾病侵袭性呈负相关。
与染色体 10p14 上的 KLF6 基因的关联
Narla et al.（2001）发现77%的原发性前列腺肿瘤中1个KLF6（602053）等位基因杂合性缺失。对保留的 KLF6 等位基因的序列分析显示，71% 的肿瘤中存在突变。参见 602053.0001-602053.0005。功能研究证实野生型KLF6上调p21（WAF1/CIP1；116899）以不依赖于p53的方式显着降低细胞增殖，而肿瘤来源的KLF6突变体则不会。
与染色体 10q25 上 MXI1 基因的关联
Eagle等人（1995）证明MXI1基因（600020）的突变与某些前列腺癌的发病机制或肿瘤演化有关。MXI1 蛋白负调节 MYC 癌蛋白（190080）活性，因此可能具有肿瘤抑制功能。此外，MXI1 对应到染色体 10q25，该区域在某些前列腺癌病例中被删除。Eagle等人（1995）在4个具有10q24-q25缺失的原发性前列腺肿瘤中检测到保留的MXI1等位基因的突变，从而满足Knudson假说。
与染色体 11p11 上 CD82 基因的关联
有关 KAI1（CD82）基因在抑制前列腺癌转移潜能中可能作用的讨论，请参见 600623。
与染色体 12p13 上的 CDKN1B 基因的关联
Chang等（2004）分析了188个遗传性前列腺癌家系的CDKN1B基因（600778），发现SNP -79C/T（rs34330）与前列腺癌之间存在显着相关性。-79C 等位基因从父母过度遗传给受影响的后代，这种关联主要在诊断时年龄小于 65 岁的后代中观察到。Chang et al.（2004）提出该基因的种系变异在前列腺癌易感性中发挥作用。
与染色体 16q22 上的 CDH1 基因的关联
Jonsson等人（2004）在瑞典人群中证明了CDH1基因中的-160C/A启动子多态性（192090.0018）与遗传性前列腺癌风险之间的关联。Lindstrom 等人（2005）在一项孤立的复制研究群体中证实了这种关联。
与染色体 17q12 上的 HNF1B 基因的关联
有关前列腺癌与 HNF1B 基因（189907）基因变异可能存在关联的讨论，请参阅 HPC11（611955）。
与染色体 17q21 上的 ZNF652 基因的关联
在一项对 3,425 名患有前列腺癌的非裔美国人和 3,290 名非裔美国人对照者进行的全基因组关联研究中，对 1,844 例非洲裔美国人和 3,269 名非裔对照者进行了随访，Haiman 等人（2011）在染色体 17q21（rs7210100，比值比）上发现了一个风险变异。对于每个 1.51 的等位基因，p = 3.4 x 10（-13）（对于组合队列）。非洲裔男性中风险等位基因的频率约为5%，而在其他人群中则很少见（低于1%）。变体rs7210100位于ZNF652基因（613907）的内含子1。
与染色体 17q21 上的 SPOP 基因的关联
Barbieri et al.（2012）对112对前列腺肿瘤和正常组织的外显子组进行了测序。SPOP（602650）是最常见的突变基因，在多个孤立队列中，6%至15%的肿瘤中存在涉及SPOP底物结合裂口的突变。具有突变SPOP的前列腺肿瘤缺乏ETS家族（见164720）基因重排，并表现出独特的基因组改变模式。Barbieri et al.（2012）得出结论，SPOP突变可能定义了前列腺癌的一种新的分子亚型。
Zuhlke et al.（2014）在一名家族性前列腺癌患者的SPOP基因中发现了一个杂合错义突变，显示出与染色体17（602650.0001）的连锁。
与染色体 22q12 上的 CHEK2 基因的关联
有关 CHEK2 基因在前列腺癌发展中的作用的讨论，请参阅 604373。
与染色体 Xq12 上的 AR 基因的关联
雄激素受体基因（AR；AR；）产物的关键功能之一 313700）是为了激活目的基因的表达。这种反式激活活性位于该蛋白的 N 端结构域，该结构域由外显子 1 编码，包含多态性 CAG 和 GGC 重复序列（微卫星）。较小尺寸的 CAG 重复序列与较高水平的受体反式激活功能相关，因此可能导致较高的前列腺癌风险。Schoenberg等人（1994）证明，在前列腺腺癌中，该微卫星从24个CAG单位收缩到18个CAG单位，并且较短等位基因的影响与肿瘤的发展有关。Edwards et al.（1992）和Irvine et al.（1995）表明，短CAG等位基因的患病率在非洲裔美国男性中最高，前列腺癌风险最高，在中危非西班牙裔白人中患病率中等，在非西班牙裔白人中患病率最低。亚洲人患前列腺癌的风险非常低。Irvine et al.（1995）发现高危非裔美国人的GGC等位基因频率也最低。与 CAG 和 GGC 分布的种族差异一致，相对于白人对照，具有短 CAG 重复的白人患者较多。Irvine等人（1995）发现前列腺癌患者中CAG和GGC重复次数之间存在统计学上显着的负相关。总体而言，这些数据被解释为表明 AR 基因的微卫星与前列腺癌的发展之间可能存在关联。
去势抵抗性前列腺癌
Grasso et al.（2012）对快速尸检获得的 50 例致命的、经过严格治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）和 11 例未经治疗的高级别局限性前列腺癌的外显子组进行了测序（包括来自同一患者的 3 个不同病灶）癌症。Grasso et al.（2012）即使在经过严格处理的CRPC中也发现了较低的总体突变率（2.00/兆碱基），并证实了致命CRPC的单克隆起源。整合外显子组拷贝数分析发现了 CHD1（602118）的破坏，它定义了 ETS 基因家族融合阴性前列腺癌的亚型。同样，Grasso et al.（2012）证明，在三分之一的CRPC中缺失的ETS2（164740）（通常通过TMPRSS2:ERG融合）也通过突变而失调。此外，他们还发现了多个染色质和组蛋白修饰基因的反复突变，包括 MLL2（602113）（在 8.6% 的前列腺癌中发生突变），并证明了 MLL 复合物与 AR 的相互作用，这是 AR 介导的信号传导所必需的。Grasso et al.（2012）在147例前列腺癌中的5例（3.4%）中发现了AR协同因子FOXA1（602294）的新的复发性突变（包括未经治疗的局限性前列腺癌和CRPC），并表明突变的FOXA1抑制雄激素信号传导并增加雄激素信号传导。肿瘤生长。与AR物理相互作用的蛋白质，如ERG基因融合产物FOXA1、MLL2、UTX（300128）和ASXL1（612990），被发现在CRPC中发生突变。Grasso 等人（2012）得出的结论是，他们的研究描述了经过严格治疗的转移性癌症的突变情况，确定了前列腺癌中 AR 信号失调的新机制，并确定了未来研究的优先候选者。
Xu等（2012）发现EZH2（601573）在去势抵抗性前列腺癌细胞中的致癌功能与其作为转录抑制因子的作用无关。相反，它涉及 EZH2 作为包括雄激素受体在内的关键转录因子的共激活剂的能力。该功能开关依赖于 EZH2 的磷酸化，并且需要完整的甲基转移酶结构域。
为了阐明去势抵抗的机制，Lunardi 等人（2013）利用前列腺癌基因小鼠模型的治疗数据和患者的临床数据进行了综合分析。作者发现，在 Pten 缺失驱动的前列腺癌模型中，去势通过诱导细胞凋亡和增殖阻断来抵消肿瘤进展。相反，通过删除Trp53（191170）或Zbtb7a（605878）以及Pten来绕过这种反应，导致去势抵抗性前列腺癌的发展。从机制上讲，对小鼠模型和患者数据的综合采集确定了 XAF1（606717）、XIAP（300079）和 SRD5A1（184753）的表达模式作为去势抵抗性前列腺癌的预测性和可操作的特征。Lunardi et al.（2013）表明，联合抑制XIAP、SRD5A1和AR（313700）通路可以克服去势抵抗。
Mu等（2017）利用体外和体内人类前列腺癌模型表明，前列腺肿瘤可以通过从雄激素受体依赖性管腔上皮细胞向雄激素受体非依赖性基础样细胞的表型转变而对抗雄激素药物恩杂鲁胺产生耐药性。细胞。这种谱系可塑性是通过 TP53 和 RB1 功能的丧失而实现的，由重编程转录因子 SOX2 的表达增加介导，并且可以通过恢复 TP53 和 RB1 功能或通过抑制 SOX2 表达来逆转。因此，Mu et al.（2017）肿瘤抑制基因的突变可以创造一种细胞可塑性增加的状态，当受到抗雄激素治疗的挑战时，可以通过谱系转换促进抵抗。
Yang等（2013）报道了在侵袭性前列腺癌中高度过表达的2种长非编码RNA（lncRNA）PRNCR1（615452）和PCGEM1（605443），相继与AR结合并强烈增强配体依赖性和配体非依赖性AR -介导的前列腺癌细胞中的基因激活程序和增殖。PRNCR1 与增强子上羧基末端乙酰化 AR 的结合及其与 DOT1L（607375）的关联似乎是将第二个 lncRNA PCGEM1 募集到 AR 氨基末端所必需的，该 AR 氨基末端被 DOT1L 甲基化。出乎意料的是，PCGEM1招募的pygopus-2（PYGO2;）能够识别特定的蛋白质标记。606903）PHD 结构域增强了 AR 结合增强子对这些细胞中靶基因启动子的选择性环化。在耐药性前列腺癌细胞中，这些过表达的lncRNA可以与截短的和全长的AR相互作用，并且是其强烈激活所必需的，从而导致AR转录程序的配体孤立激活和细胞增殖。在去势抵抗性前列腺癌细胞系中，针对这些 lncRNA 的条件表达短发夹 RNA 强烈抑制体内肿瘤异种移植物的生长。Yang等人（2013）得出的结论是，这些过度表达的lncRNA可能成为前列腺肿瘤去势抵抗的必需组成部分。
张等人（2018）发现ARLNC1（618053）是一种重要的长非编码RNA，与前列腺癌进展中的AR信号密切相关。ARLNC1 不仅由 AR 蛋白诱导，而且 ARLNC1 通过 RNA-RNA 相互作用稳定 AR 转录本。ARLNC1 敲除在体外和体内抑制 AR 表达、全局 AR 信号传导和前列腺癌生长，表明 ARLNC1 在维持正反馈环中发挥作用，从而在前列腺癌进展过程中增强 AR 信号传导。张等人（2018）发现ARLNC1在癌症中表达升高，并且敲低导致AR转录本的细胞质水平增加。ARNLC1 的敲低还导致 AR 阳性前列腺癌细胞的凋亡增加。这些结果转化为体内效应，因为与表达非靶向shRNA的细胞相比，表达靶向ARLNC1的shRNA的细胞在小鼠中形成更小的肿瘤，这表明ARLNC1是AR依赖性前列腺癌的重要生存因子。
Calcinotto等人（2018）发现IL23（605580）产生的骨髓源性抑制细胞（MDSCs）是小鼠和CRPC患者去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的驱动因素。从机制上讲，MDSC分泌的IL23可以激活前列腺肿瘤细胞中的雄激素受体途径，促进细胞在雄激素剥夺条件下的存活和增殖。CRPC 患者的血液和肿瘤样本中肿瘤内 MDSC 浸润和 IL23 浓度增加。抗体介导的 IL23 失活恢复了小鼠对雄激素剥夺疗法的敏感性。Calcinotto et al.（2018）得出结论，MDSCs通过非细胞自主方式促进CRPC。
排除研究
在德系犹太人群体中，BRCA1基因中的185delAG（113705.0003）和5382insC（113705.0018）以及BRCA2基因中的6174delT（600185.0018）这3个始祖突变存在频率相对较高，是乳腺癌和卵巢癌的易感突变。Hubert et al.（1999）推断，如果 BRCA1 和 BRCA2 基因的生发突变增加了携带者患前列腺癌的风险，那么预计前列腺癌患者中的携带者频率将高于一般人群，如文献记载诊断患有乳腺癌和卵巢癌的女性患者。然而，他们没有发现证据表明德系男性中前列腺癌发病率的增加与这些突变有关。
▼ 动物模型
绿茶是一种全球流行的饮料，在啮齿动物致癌模型中已被证明对多种靶器官具有癌症化学预防作用。这些作用归因于其多酚成分的生化和药理活性。流行病学研究虽然尚无定论，但表明对人类某些癌症类型有保护作用。经常喝茶的人患前列腺癌的风险可能较低。经常喝茶（尤其是绿茶）的日本和中国人群是世界上前列腺癌发病率最低的国家之一。Gupta et al.（2001）使用TRAMP（转基因前列腺腺癌）小鼠作为模型来测试绿茶对这种癌症的作用。在此模型中，SV40 早期基因的表达由前列腺特异性启动子 probasin 驱动，导致前列腺内的细胞转化。100% 的雄性 TRAMP 小鼠在没有任何化学或激素治疗的情况下会患上前列腺癌。Gupta 等人（2001）发现，口服从绿茶中分离出的多酚成分可显着抑制这些小鼠前列腺癌的发生、进展和远处器官转移。
前列腺癌可能会对雄激素剥夺疗法（ADT）产生耐药性。Niu et al.（2008）证明，前列腺AR（313700）可能既是前列腺癌转移的抑制因子，又是前列腺癌转移的增殖因子，具体取决于其组织位置。人基质前列腺 WPMY1 细胞与人 AR 缺失上皮性前列腺癌 PC3 细胞的共培养表明，WPMY1 细胞中 AR 的敲低或 PC3 细胞中 AR 的恢复可抑制前列腺癌转移。此外，在骨病变测定和前列腺癌体内小鼠模型中，PC3上皮细胞中AR的恢复导致肿瘤侵袭减少。上皮 ADT 耐药性前列腺癌细胞中 AR 的敲低导致体外和体内细胞侵袭增加。缺乏前列腺上皮AR的转基因小鼠表现出上皮管腔细胞凋亡增加和上皮基底细胞增殖增加，与野生型小鼠相比，这与更大、更具侵袭性的转移性肿瘤和更早的死亡相一致。对人类前列腺肿瘤的评估显示，原发性（91.75%）和转移性（67.86%）前列腺肿瘤之间AR表达存在显着差异。总之，这些结果表明，AR 在上皮细胞中充当前列腺癌转移的肿瘤抑制因子，而 AR 在基质细胞中充当前列腺癌进展的刺激因子。
在前列腺腺癌原发小鼠模型中筛选内源性肿瘤相关 T 细胞反应时，Savage 等人（2008）发现了一种自然产生的 CD8+（186910） T 细胞反应，该反应对组蛋白 H4 衍生的肽有反应（602822）。尽管组蛋白无处不在，但 T 细胞对组蛋白 H4 肽的识别与这些小鼠中前列腺癌的存在特别相关。因此，Savage 等人（2008）得出结论，肿瘤浸润 T 细胞识别的抗原库比之前想象的更广泛，包括源自普遍存在的自身抗原的肽，这些抗原通常不被免疫检测到。
Ding et al.（2011）利用小鼠的实验优点来检验这样的假设：在惰性 Pten-null 小鼠前列腺肿瘤中限制进展的通路可能被激活，并且小鼠中此类进展障碍的失活会导致转移倾向。健康）状况。对正常前列腺上皮与进展不良的 Pten-null 前列腺癌进行比较转录组学和经典通路分析，然后进行生化确认，结果显示 TGF-β（190180）/BMP-SMAD4（600993）信号轴的强烈激活。SMAD4 的功能相关性得到了进一步支持：在 Pten-null 小鼠前列腺中基因删除 Smad4 后，侵袭性、转移性和致命性前列腺癌的出现具有 100% 的外显率。对新兴肿瘤的病理和分子分析以及基于转录组学知识的通路分析将细胞增殖和侵袭确定为转移性 Smad4/Pten 缺失前列腺癌模型中的 2 个主要肿瘤生物学特征。后续病理和功能评估证实cyclin D1（168461）和SPP1（166490）是这些生物过程的关键介质，它们与PTEN和SMAD4一起形成4基因特征，可预测前列腺特异性抗原（PSA）生化情况人类前列腺癌的复发和致命转移。Ding et al.（2011）得出的结论是，这种基于模型的进展分析，连同遗传、功能和转录研究，确定 SMAD4 是小鼠和人类前列腺癌进展的关键调节因子。
