对接蛋白 ; DOK2

对接蛋白，56-KD
p56DOK

HGNC 批准的基因符号：DOK2

细胞遗传学定位：8p21.3 基因组坐标（GRCh38）：8:21,908,873-21,913,690（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

慢性粒细胞白血病（CML；608232）的特征是存在费城染色体易位t（9;22）和由此产生的p210-bcr/abl嵌合蛋白酪氨酸激酶（参见151410）。Di Cristofano 等人（1998）描述了表达 p210-bcr/abl（Mo/p210）的巨核细胞系中酪氨酸磷酸化蛋白 p56dok（DOK2）的纯化、克隆和表征。DOK2 cDNA 克隆编码 412 个氨基酸的蛋白质，分子量为 53 至 56 kD。DOK2蛋白在N端具有潜在的 第一步-白细胞C 睡眠底物同源（PH）结构域、13个潜在的酪氨酸磷酸化位点、6个PXXP基序和2个YXXPXD基序（预测Ras-GAP（139150）SH2结构域结合位点） 。它与另一种酪氨酸磷酸化蛋白 p62dok（DOK1;）有 34.8% 的氨基酸一致性。602919），其N末端还包含预测的PH结构域。Di Cristofano等人（1998）在蛋白质中央核心区的50个氨基酸内定义了DOK同源序列基序。Northern印迹分析显示DOK1和DOK2在造血来源的细胞和组织以及肺中高表达。

▼ 测绘

Berger et al.（2010）指出DOK2基因定位于染色体8p21.3。

▼ 基因功能

Di Cristofano 等人（1998）的免疫沉淀实验表明，bcr/abl 的表达诱导 DOK1 和 DOK2 蛋白额外的酪氨酸磷酸化及其与 Ras-GAP 的关联。作者推测 DOK 关联调节 GAP 对 Ras 的活性，并且 DOK 蛋白充当 bcr-abl 信号转导的介质。

▼ 动物模型

Yasuda等人（2004）培育了缺乏Dok1和/或Dok2的小鼠，发现双敲除小鼠会死于类似于人类CML和慢性粒单核细胞白血病的骨髓增殖性疾病。双敲除小鼠的髓质和髓外粒细胞/巨噬细胞祖细胞增生，具有白血病潜能，并且在细胞因子治疗和剥夺后，它们的髓系细胞分别表现出过度增殖和凋亡不足。细胞因子刺激增强了突变骨髓细胞中的 Erk（参见 176872）和 Akt（参见 164730）激活。Yasuda et al.（2004）得出结论，DOK1和DOK2是细胞因子反应的关键负调节因子，对于骨髓稳态和白血病抑制至关重要。

Niki 等人（2004）孤立地在 Dok1 和 Dok2 双敲除小鼠中观察到异常造血和 CML 样淋巴增殖性疾病。单基因敲除小鼠表现出正常的稳态造血功能。

Shinohara et al.（2005）发现缺乏Dok1或Dok2的小鼠的巨噬细胞表现出Erk（MAPK3；MAPK3；脂多糖（LPS）而非其他 Toll 样受体（TLR）配体刺激后，会导致 Tnf（190160）和一氧化氮的过量产生。LPS 还在缺乏 Dok1 或 Dok2 的小鼠体内诱导高 Tnf 产生。Dok1 或 Dok2 在巨噬细胞中的强制表达会抑制 LPS 诱导的 Erk 激活和 Tnf 产生，但如果 Dok1 具有 tyr336-to-phe 或 tyr340-to-phe 突变，则不会抑制这种情况。Shinohara et al.（2005）得出结论，DOK1和DOK2是TLR4（603030）下游重要的负调节因子。

Berger等人（2010）发现敲除Dok1、Dok2或Dok3的小鼠（611435）均罹患肺腺癌（211980）。对这 3 个基因的不同组合进行双敲除的小鼠在较早的年龄就患上了肺腺癌，且外显率较高，表明这些蛋白质具有部分冗余或重叠的功能。与野生型肺组织相比，Dok 突变肿瘤显示磷酸化 Akt 中度染色和磷酸化 Erk 强染色。对分离细胞的免疫组织化学研究表明，肿瘤细胞起源于 Dok 蛋白失活的支气管肺泡干细胞群。这些发现与肿瘤发生模型一致，其中 Dok1、Dok2 和 Dok3 基因失活导致 Akt 和 Erk 过度激活，以及分化为 II 型肺泡细胞的干细胞扩增。在 199 个原发性人肺腺癌样本中，37% 显示 1 个 DOK2 拷贝缺失，且缺失与蛋白表达缺失相关。在 Dok 突变小鼠中，Dok2 的单倍体不足足以形成肿瘤，因为大多数肿瘤样本中保留了野生型等位基因。Berger et al.（2010）得出的结论是，这些发现与 DOK2 在人类肺癌中的肿瘤抑制作用是一致的。