丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶4；STK4

哺乳动物无菌 20-LIKE 1；MST1
激酶对压力有反应 2；KRS2

HGNC 批准的基因符号：STK4

细胞遗传学定位：20q13.12 基因组坐标（GRCh38）：20:44,966,512-45,080,021（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

蛋白激酶激活是细胞对生长因子、化学物质、热休克或凋亡诱导剂处理的常见反应。这种蛋白激酶的激活可能使细胞能够抵抗不利的环境条件。酵母“无菌20”（Ste20）激酶作用于丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）级联的上游，该级联在多种应激条件下被激活。Creasy和Chernoff（1995）通过使用对应于丝氨酸/苏氨酸激酶（STK）催化结构域的简并PCR引物和Ste20样探针筛选淋巴细胞cDNA文库，获得了编码STK4的cDNA，他们将其命名为MST1。序列分析表明，推导的 487 个氨基酸的 STK4 蛋白的 N 末端包含 STK 典型的 11 个子结构域。STK4 的 C 末端呈强酸性。Northern 印迹分析检测到约 7.0 kb STK4 转录物的普遍表达；还检测到肾脏、胎盘和骨骼肌中 3.4 kb 潜在剪接变体的大量表达。蛋白质印迹分析检测到所有检查的细胞系中 56-kD STK4 蛋白的表达。

Taylor 等人（1996）纯化了 61-和 63-kD 蛋白激酶，称为 p61 和 p63，它们被一部分应激条件激活，但不被常见的有丝分裂刺激激活。他们通过使用与 p61 衍生的肽序列相对应的 PCR 引物和先前报道的部分 cDNA 的预测序列筛选 Jurkat 细胞 cDNA 文库，孤立出编码 STK3（p63; 605030）和STK4（p61），他们分别指定为KRS1和KRS2。STK3 和 STK4 在催化结构域中具有 94% 的氨基酸同一性，总体上具有 78% 的同一性。

▼ 测绘

Gross（2012）根据STK4序列（GenBank BC005231）与基因组序列（GRCh37）的比对，将STK4基因定位到染色体20q13.12。

▼ 基因功能

Creasy和Chernoff（1995）的功能分析表明STK4可以磷酸化自身或髓磷脂碱性蛋白（MBP；159430）对丝氨酸和苏氨酸残基。STK4过表达并没有激活ERK1（MAPK3；601795）/ERK2（MAPK1; 176948）MAPK通路，STK4活性随表皮生长因子（EGF; 131530）处理但增加蛋白磷酸酶-2A（参见PPP2CA；176915）治疗。

真核细胞中的 DNA 与组蛋白相关；因此，细胞凋亡的标志性特性，例如染色质浓缩，可以通过组蛋白后修饰来调节。Cheung et al.（2003）报道组蛋白H2B（见609904）在ser14位点的磷酸化与脊椎动物中经历程序性细胞死亡的细胞相关。他们鉴定出一种 34 kD 细胞凋亡诱导的 H2B 激酶，即半胱天冬酶裂解的 MST1。MST1在体外和体内均可磷酸化H2B的ser14，H2B的ser14磷酸化的发生依赖于半胱天冬酶-3（600636）对MST1的裂解。这些数据揭示了从青蛙到人类等物种中与凋亡染色质独特相关的组蛋白修饰，并为 MST1 的生理底物提供了见解。这些数据还为潜在的凋亡“组蛋白代码”提供了证据。

Lehtinen等人（2006）利用人类和其他哺乳动物细胞发现，MST1在从哺乳动物到线虫的FOXO蛋白叉头结构域内保守的位点磷酸化FOXO转录因子。氧化应激诱导MST1介导的FOXO3磷酸化（FOXO3A；602681）在ser207处，破坏FOXO3与14-3-3蛋白（见113508）的相互作用，促进FOXO3核转位，并诱导细胞死亡。线虫MST1直系同源物Cst1的敲低会缩短寿命并加速组织衰老，而Cst1过度表达则可促进寿命并延缓组织衰老。Cst1 诱导的寿命延长依赖于 FOXO 直系同源物 Daf16。

Du et al.（2018）利用数据驱动的系统生物学算法（NetBID）鉴定了Hippo通路激酶Mst1和Mst2（605030）在选择性编程CD8-α（186910）+树突状细胞功能和代谢中的作用。NetBID 分析显示，相对于 CD8-α- 树突细胞，CD8-α+ 树突细胞中 Hippo 通路激酶的活性显着富集。树突状细胞特异性删除 Mst1/2，但不删除介导经典 Hippo 信号传导的 Lats1（603473）和 Lats2（604861）或 Yap（606608）和 Taz（607392），破坏 CD8+ T 细胞的稳态和功能以及抗肿瘤免疫。Mst1/2 缺陷型 CD8-α+ 树突状细胞在呈递细胞外蛋白和同源肽来启动 CD8+ T 细胞方面受到损害，而缺乏 Mst1/2 的 CD8-α- 树突状细胞则基本具有正常功能。从机制上讲，与 CD8-α- 树突状细胞相比，CD8-α+ 树突状细胞表现出更强的氧化代谢，并且严重依赖 Mst1/2 信号传导来维持生物能活动和线粒体动力学的功能。此外，CD8-α+ 树突状细胞选择性表达 IL12（参见 161560）取决于 Mst1/2 以及与非经典 NF-kappa B（参见 164011）信号传导的串扰。Du et al.（2018）得出结论，他们的研究结果通过整合代谢活动和细胞因子信号传导，确定 Mst1/2 是 CD8-α+ 树突状细胞功能的选择性驱动因素，并强调免疫信号传导和代谢重编程之间的相互作用是 Mst1/2 独特功能的基础。树突状细胞亚群。

▼ 分子遗传学

2个无血缘关系的土耳其近亲家庭中有4名免疫缺陷-110患者，伴有淋巴组织增生（IMD110；614868），Nehme et al.（2012）鉴定了 STK4 基因中纯合的推定截短突变。第一个家庭的患者为arg117-to-ter取代纯合子（604965.0001）。第二个家族中受影响的 3 个同胞是纯合的，有 1 bp 缺失，导致残基 368 处发生移码，残基 369 处出现连续无义密码子（604965.0002）。两个家庭的父母和健康同胞的突变都是杂合的，表明常染色体隐性遗传。RT-PCR 分析显示患者 STK4 功能和表达丧失。淋巴细胞增殖反应和淋巴细胞存活也受到损害。FOXO1（136533）、IL7R（146661）和BCL2（151430）在患者T细胞中表达较差，而FAS（TNFRFS6；134637）表达上调。Nehme et al.（2012）得出结论，STK4/FOXO1通路在控制初始T细胞的死亡中发挥作用。这些患者合并免疫缺陷、多种细菌和病毒感染、自身免疫以及进行性 CD4 和幼稚 CD8 T 细胞淋巴细胞减少症。

Abdollahpour等人（2012）在伊朗近亲IMD110的3名成员中发现了STK4基因的纯合提前终止突变（W250X；604965.0003）。父母和健康同胞是杂合子，表明常染色体隐性遗传。Western blot分析显示，具有纯合突变的患者不表达STK4，而杂合携带者与野生型纯合受试者相比表达中等水平。STK4缺陷的淋巴细胞和中性粒细胞表现出线粒体膜电位损失增加和细胞凋亡的易感性增加。

▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：

.0001 免疫缺陷 110 伴有淋巴细胞增殖

STK4、ARG117TER

一名土耳其免疫缺陷110患者，伴有淋巴组织增生（IMD110; 614868）。Nehme et al.（2012）在STK4基因的外显子4中发现了纯合的c.349C-T转变，导致arg117到ter（R117X）的取代。男孩的父母是近亲，他们的突变是杂合的。5 岁时，男孩成功治疗了 Epstein-Barr 病毒阳性霍奇金 B 细胞淋巴瘤，并在免疫球蛋白替代疗法和抗感染预防的支持下活到了 17 岁。

.0002 免疫缺陷 110 伴有淋巴细胞增殖

STK4、1-BP 删除、1103T

3名土耳其姐妹患有免疫缺陷-110并伴有淋巴组织增生（IMD110; 614868），Nehme et al.（2012）在 STK4 基因中发现了一个纯合的 1-bp 缺失（c.1103delT），在 CASP3（600636）下游密码子 368 处产生移码突变，随后出现一个连续的无义密码子（369X）切割位点。女孩的父母是近亲，他们的突变是杂合的。大女儿9岁时患上EB病毒（EBV）B细胞淋巴增殖综合征，并死于移植物抗宿主病（GVHD）和造血干细胞移植（HSCT）后的感染并发症。二女儿出现自身免疫性溶血性贫血并伴有持续性 EBV 病毒血症，并于 14.5 岁时死于 GVHD 和 HSCT 后的感染并发症。第三个女儿在 4 岁时接受了 T 细胞耗尽的 HSCT，并似乎在 2 年后治愈了。

.0003 免疫缺陷 110 伴有淋巴细胞增殖

STK4、TRP250TER

Abdollahpour 等人（2012）在患有免疫缺陷 110 的伊朗近亲家庭的 3 名成员中鉴定出 STK4 基因外显子 7 中的纯合 c.750G-A 替换，导致 trp250-to-ter（W250X）替换。淋巴增殖（IMD110; 614868）。其中两名患者是同胞，其中两名同胞因败血症在婴儿期死亡。另一名患者是他们的侄女。患者的父母为突变杂合子。这些患者年龄分别为 24、20 和 9 ，均经历过反复呼吸道细菌和病毒感染以及肺炎、中性粒细胞减少和淋巴细胞减少，且 CD4（186940） T 细胞和 B 细胞数量较低，CD8（见 186910） T 升高细胞。这些患者患有由各种人乳头瘤病毒类型引起的皮肤疣，以及复发性口腔疱疹，并且所有 3 名患者均表现出心脏畸形。