溶质载体家族 5（碘化物转运蛋白），成员 8；SLC5A8

顶端碘化物转运蛋白；AIT
钠偶联单羧酸盐转运蛋白；SMCT
SMCT1

HGNC 批准的基因符号：SLC5A8

细胞遗传学定位：12q23.1-q23.2 基因组坐标（GRCh38）：12:101,155,493-101,210,238（来自 NCBI）

▼ 说明

SLC5A8 已被证明可以通过被动机制转运碘化物（Rodriguez et al., 2002），并通过钠偶联机制转运单羧酸盐和短链脂肪酸（Gopal et al., 2004）。在肾脏中，SLC5A8 作为高亲和力钠偶联乳酸转运蛋白发挥作用，参与乳酸重吸收和维持血液乳酸水平（Thangaraju et al., 2006）。

▼ 克隆与表达

通过检索EST数据库寻找与NIS相似的序列（SLC5A5；Rodriguez et al.（2002）通过RT-PCR和RACE对肾脏cDNA文库进行克隆（601843），克隆了SLC5A8，并将其命名为AIT。推导的 610 个氨基酸的蛋白质包含 13 个假定的跨膜结构域、2 个潜在的 N-糖基化位点以及几个丝氨酸和苏氨酸磷酸化位点。AIT 与 NIS 有 46% 的氨基酸同一性。RT-PCR显示甲状腺中AIT的表达量比肾脏中高10倍。AIT 在甲状腺中的免疫定位检测到甲状腺细胞的顶端染色。滤泡之间的染色是不均匀的，并且在任何给定的滤泡内，只有一半的甲状腺细胞被染色。

为了鉴定肿瘤抑制基因和/或鉴定人类结肠癌中甲基化的靶基因，Li等人（2003）对12个结肠癌细胞系进行了限制性标志基因组扫描（RLGS）分析。他们发现，RLGS 可视化的 1,231 个未选择的 CpG 岛中，有 1 个点不存在，并且可能在 12 个结肠癌细胞系中的 11 个中发生甲基化。Li等人（2003）克隆了该点代表的NotI位点周围的510 bp基因组片段，并表明它与染色体12上的基因组序列相对应。通过EST数据库分析和使用正常结肠粘膜RNA的RT-PCR，他们分离出SLC5A8 基因并确定 NotI 位点位于其第一个外显子内。SLC5A8 转录物包含一个与假定的 ATG 起始密码子 5 素的框内 TAA 终止密码子，该终止密码子嵌入符合良好 Kozak 序列的 GCCATGG 序列中。预测的610个氨基酸的SLC5A8蛋白与SLC5A5有48%的同源性，与SLC5A6（604024）有43%的同源性，并且显示出碘化钠同向转运体的结构特征。它与小鼠 Slc5a8 有 77% 的同一性。RT-PCR分析检测正常结肠粘膜、肾、肺、食管、小肠、胃、甲状腺和子宫中SLC5A8的表达。在肾脏中表达最高。

▼ 基因功能

Rodriguez等人（2002）通过分析转染的COS-7和中国仓鼠卵巢细胞中的碘离子转运，确定AIT催化被动碘离子转运。

Li等人（2003）通过爪蟾卵母细胞的功能分析表明，SLC5A8编码钠转运蛋白。

Li等人（2003）将SLC5A8确定为候选抑癌基因，其异常甲基化导致的沉默是人类结肠肿瘤中常见的早期事件。他们发现，在正常结肠粘膜中，SLC5A8外显子1未甲基化，并且表达SLC5A8转录本。相比之下，SLC5A8 外显子 1 在 59% 的原发性结肠癌和 52% 的测试结肠癌细胞系中出现异常甲基化。SLC5A8 外显子 1 甲基化的细胞的 SLC5A8 表达均被沉默，但通过去甲基化药物 5-氮杂胞苷处理可重新激活表达。SLC5A8 的转染抑制了 3 个 SLC5A8 缺陷细胞系中的每一个中的集落生长，但在 3 个 SLC5A8 充分的细胞系中的任何一个中均未显示出抑制作用。Li等人（2003）提出SLC5A8甲基化可能是结肠癌存在的高质量标志物。由于在一些癌症患者的血清中可以检测到来自特定位点的异常甲基化基因组 DNA，因此他们对从结肠癌患者血清中制备的乙醇可沉淀 DNA 中的 SLC5A8 甲基化水平进行了表征。从结肠癌患者的 13 个血清样本中提取的 DNA 中完全检测不到 SLC5A8 甲基化，其中 SLC5A8 检测为未甲基化。相比之下，在 10 名潜在结肠癌检测为 SLC5A8 甲基化的患者中，有 4 名患者的血清 DNA 中可检测到 SLC5A8 甲基化。

Gopal et al.（2004）在哺乳动物细胞和非洲爪蟾卵母细胞中表达后证明，小鼠Slc5a8介导Na（+）耦合的乳酸、丙酮酸和短链脂肪酸（如乙酸、丙酸和丁酸）的生电运输。Na（+）/脂肪酸的化学计量根据脂肪酸底物的不同而变化（乳酸盐为2:1，丙酸盐为4:1）。人SLC5A8也发现Na（+）/底物化学计量变化的现象。小鼠肾脏矢状切片的原位杂交显示 Slc5a8 在皮质和髓质中都有丰富的表达。兔肾制备的刷状缘膜囊泡能够以Na（+）偶联方式转运乳酸。运输过程表现出超调现象，表明乳酸响应跨膜Na（+）梯度而上坡运输。这些膜囊泡中Na（+）偶联的乳酸转运可以被短链脂肪酸抑制。Gopal et al.（2004）得出结论，SLC5A8在乳酸的主动肾脏重吸收中发挥作用。

Porra et al.（2005）检查了正常人甲状腺细胞和 50 个功能低下的肿瘤中 SLC5A8 的表达模式。在转录水平上研究SLC5A8的表达，并与SLC26A4（605646）和SLC5A5的表达进行比较。与SLC5A5和SLC26A4不同，在培养的正常人甲状腺细胞中SLC5A8的表达不受TSH调节（见188540），并且与甲状腺组织的功能状态无关；毒性腺瘤和邻近的静止组织表现出相同的SLC5A8转录物含量。SLC5A8在甲状腺乳头状癌（PTCs）中表达选择性下调（40倍）参见188550）的经典形式。甲基化特异性 PCR 分析表明，SLC5A8 在 90% 的经典 PTC 和约 20% 的其他 PTC 中被甲基化。在一系列 52 个经典 PTC 中，SLC5A8 低表达与 BRAF 1799T-A 突变（V600E；V600E；164757.0001）。Porra 等人（2005）得出结论，他们的数据确定了甲状腺癌经典 PTC 亚型中肿瘤抑制基因 SLC5A8 的甲基化相关沉默与 BRAF 基因的 1799T-A 点突变之间的关系。

Thangaraju等（2006）发现Cebpd（116898）+/-小鼠中Slc5a8和Slc5a12（612455）的肾脏表达降低，而在Cebpd -/-小鼠中几乎完全消除。其他肾脏转运蛋白的表达，包括尿酸转运蛋白Urat1（SLC22A12；607096），在 Cebpd -/- 小鼠中保持正常，脑和肠中 Slc5a8 和 Slc5a12 的表达不受 Cebpd 缺失的影响。使用人 SLC5A8 和 SLC5A12 启动子区域的报告基因测定证实 CEBPD 诱导这些转运蛋白的表达。Cebpd -/-小鼠肾中Slc5a8和Slc5a12的消融伴随着乳酸尿排泄显着增加，以及血液乳酸水平降低。此外，尽管 Urat1 的表达没有改变，但 Cebpd -/- 小鼠中尿酸盐的尿排泄量显着升高。Thangaraju et al.（2006）假设SLC5A8和SLC5A12对乳酸的重吸收与近曲小管顶膜处URAT1对尿酸盐的重吸收有关。

二氯乙酸（DCA）是一种潜在的抗癌药物，可抑制丙酮酸脱氢酶激酶（见PKD1；602524）并通过激活线粒体丙酮酸氧化诱导细胞凋亡。Babu等人（2011）发现SLC5A8以钠依赖性方式转运DCA，并且由于SLC5A8的表观遗传下调，一些癌细胞系对DCA具有抵抗力。SLC5A8 在几种人类癌细胞系中的重新表达诱导 DCA 敏感性，导致 DCA 依赖性细胞凋亡。DCA 不会诱导缺乏 SLC5A8 表达的癌细胞或表达内源性 SLC5A8 的正常细胞凋亡。

▼ 基因结构

Li等（2003）确定SLC5A8基因含有15个外显子。

▼ 测绘

Rodriguez et al.（2002）通过基因组序列分析，将SLC5A8基因定位到染色体12q23。Li等（2003）通过基因组序列分析将SLC5A8基因定位到染色体12q22-q23。