合并丙二酸和甲基丙二酸尿; CMAMMA

丙二酸和甲基丙二酸联合尿症（CMAMMA）是由染色体16q24上的ACSF3基因（614245）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 临床特征

Ozand et al.（1994）报道了 2 名同胞患有 CMAMMA，但丙二酰辅酶 A 脱羧酶活性正常（见 248360）。

Gregg等（1998）报道了一位患有丙二酸和甲基丙二酸尿症的患者，其排出的甲基丙二酸（MMA）量远多于丙二酸（MA）。他具有正常的丙二酰辅酶A脱羧酶活性。该患者在报告时 6 ，妊娠 34 周时出生，父母为非近亲结婚。两个月大时，他因腹泻、呕吐和脱水而住院，并且在第一年中反复出现类似的症状，因此需要放置胃管以防止生长发育不良。他在 2 个月大时出现呼吸暂停和肺炎；他在 2 岁时曾出现过呼吸急促的症状。他 2 岁时因阵挛性癫痫发作住院，当时常规尿液有机酸分析显示 CMAMMA。

Sloan 等人（2011）研究了 9 名 CMAMMA 患者，其中 6 名在美国国立卫生研究院（NIH）接受了评估。评估年龄范围为 16 个月至 66 岁。4 名患者成年后发病，出现神经系统症状，包括癫痫、记忆问题、精神疾病和/或认知能力下降，但不伴有维生素 B12 缺乏。五名受试者在儿童时期出现提示中间代谢紊乱的症状（昏迷、酮症酸中毒、低血糖、发育迟缓、转氨酶升高、小头畸形、肌张力障碍、轴性肌张力低下和/或发育迟缓）。9 名受试者中有 7 名存在甲基丙二酸尿症和丙二酸尿症，尿 MMA/MA 比率大于 5。这些受试者的生化和基因检测结果的特征模式显示血清MMA升高，但血清B12、酰基肉碱、总同型半胱氨酸、丙二酰辅酶A脱羧酶活性、1-C14-丙酸掺入、丙二酰辅酶A脱羧酶基因检测和已知测序正常甲基丙二酸血症基因。6 名受试者的血浆丙二酸水平显着升高，升高幅度从 2 倍到 10 倍以上不等。

▼ 群体遗传学

根据 NIH 和千人基因组计划跟踪的 ClinSeq 队列中 ACSF3 突变的频率，Sloan 等人（2011）估计疾病发病率约为 30,000 分之一，95% 置信区间为 9,000 分之一至 92,000 分之一，并预测 ACSF3 缺乏是甲基丙二酸血症最常见的形式之一。

▼ 临床管理

Gregg等人（1998）比较了连续提供3天的4种不同等热量饮食（高碳水化合物、脂肪、蛋白质或中链甘油三酯）对MA和MMA排泄的影响。他们的数据表明，患有 CMAMMA 且酶活性正常的患者最好采用高碳水化合物饮食进行治疗，并且这些患者应避免高蛋白质含量的饮食。

▼ 分子遗传学

Sloan等（2011）在9例CMAMMA患者中的8例中鉴定出ACSF3基因纯合性或复合杂合性突变，包括9个错义突变、1个框内缺失和1个无义突变（参见例如614245.0001-614245.0009） ）。四名受试者的变异是纯合的。大多数变体位于 ACSF3 的 C 端部分。化学刺激后，受试者 1 至 4 的成纤维细胞产生的 MMA 是对照细胞的 2.4 至 6 倍。ACSF3（而非 GFP）的病毒表达恢复了代谢，并在细胞培养生化测定中验证了 ACSF3 的功能。

▼ 动物模型

Podell等人（1996）鉴定出一只12周大的雌性拉布拉多猎犬，其大脑和脊髓有进行性弥漫性变性的迹象，并被发现患有甲基丙二酸尿症和丙二酸尿症。在 5 个月的时间里，狗出现了与中枢神经系统疾病相一致的神经系统症状，主要是弥漫性大脑和右侧脑干缺陷。大脑的大体病理检查显示，大脑的侧脑室、第三脑室和第四脑室明显增大，并伴有白质和灰质萎缩。还存在从颈椎肿胀水平开始延伸至腰椎肿胀的中央管进入脊髓背索的脊髓空洞症和脊髓积水。该犬有明显的生化异常，包括甲基丙二酸尿和丙二酸尿以及轻度乳酸尿和丙酮酸尿。柠檬酸循环中间体也有积累，包括琥珀酸、乌头酸和富马酸。己二酸、乙基丙二酸、辛二酸和癸二酸的排泄增加。不存在酮症酸中毒和高氨血症，血清钴胺素水平正常。

Sloan 等人（2011）在 Podell 等人（1996）报道的拉布拉多猎犬中发现了纯合的 gly430-to-ser 突变。犬 gly430 与人 gly480 是直系同源的。