具有自闭症特征和语言发育迟缓的智力发育障碍，伴或不伴癫痫发作; IDDALDS

有证据表明，具有自闭症特征和语言发育迟缓、伴或不伴癫痫发作的智力发育障碍（IDDALDS）是由染色体 17q23 上 TANC2 基因（615047）的杂合突变引起的。

▼ 说明

具有自闭症特征和语言发育迟缓，伴或不伴癫痫发作的智力发育障碍（IDDALDS）是一种神经发育障碍，其特征为整体发育迟缓、不同程度的智力障碍、言语发育受损和行为异常，最常见于自闭症谱系。大约一半的患者会出现癫痫发作；脑成像通常是正常的。其他特征变化很大，但可能包括慢性便秘、行走困难和畸形面部特征（Guo 等人的总结，2019）。

▼ 临床特征

郭等人（2019）报告了20名具有类似神经发育障碍的无关先证者。两个家庭（NN2和CF家庭）有2~3名同胞患病，但大多数患者为独生病例。这些患者是通过几位国际合作者的基因分析确定的；其中许多是在大量自闭症谱系障碍患者中发现的。这些患者的年龄范围从儿童到成人，都存在整体发育迟缓，智力发育不同程度受损，言语和语言习得较差；有一些是非语言的。一些患者的智商经过正式测量，在 40 到 90 之间，并且有一些患者被注意到就读于特殊学校。许多人的早期运动发育略有延迟，但他们能够孤立行走，有时步态较宽或不稳定。几乎所有患者都有行为异常，最常见的是自闭症或自闭症特征，例如刻板/重复动作和社交技能差。很少观察到攻击行为。大约一半的患者出现癫痫发作，其发作、类型和严重程度各不相同。没有报告显着的生长不良和/或喂养问题，但许多人患有慢性便秘。不太常见的发现包括肌张力低下、共济失调、痉挛、睡眠障碍、足部畸形、脊柱侧凸/后凸和关节过度活动。有时会观察到畸形特征，特别是在受影响较严重的个体中。这些特征包括大耳粗耳、粗眉毛一字眉、深陷眼窝、斜视、大鼻子高鼻梁、人中短而扁、大嘴上唇薄、下唇厚外翻、牙齿间距宽、舌头突出等。和低发际线。脑成像基本正常。在 4 个家庭（SS2、GU、NN2 和 CF）中，发现患有神经精神和/或行为异常的受影响父母携带杂合 TANC2 突变。这些人的特征包括学习困难、多动症、创伤后应激障碍和双相情感障碍。

▼ 遗传

由Guo等人（2019）在IDDALDS患者中发现的大多数TANC2基因杂合突变都是从头发生的。然而，具有可变表达性的常染色体显性遗传的情况很少见。

▼ 分子遗传学

在 20 名不相关的 IDDALDS 先证者中，Guo 等人（2019）在 TANC2 基因中鉴定出杂合无义、移码或剪接位点突变或基因内缺失（参见例如 615047.0001-615047.0006）。通过全外显子组测序、靶向测序和基于阵列的 CGH 发现的突变，并通过桑格测序证实；ExAC 数据库中没有任何内容。这些患者是通过国际合作者网络和 GeneMatcher 数据库确定的。其中 11 名患者有新发点突变，5 名先证者遗传了点突变（其中 4 例来自轻度受影响的父母）；1 名患者无法确定遗传模式。两名受影响的同胞患有从其嵌合父亲遗传的基因内缺失，两名不相关的患者患有从头基因内缺失。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但作者假设存在功能丧失效应。Guo等人（2019）还鉴定了5个具有重叠表型的无关个体，他们被发现携带TANC2基因的从头杂合错义变异。在 3 名初步诊断为自闭症谱系障碍的患者中发现了 3 个变异（R755H、R961Q 和 H1689R）。另一种变异（R760C）是在一名智力受损和言语迟缓的患者中发现的（de Ligt et al., 2012），最后一种变异（A794V）是在一名精神分裂症患者中发现的（Fromer et al., 2014）。R755H、R760C 和 A794V 变体出现在 ATP 酶调节域中，R961Q 出现在 1 个 ANK 域中。H1689R、R760C 和 A794V 在 ExAC 非精神病样本中未发现，而 R755H 和 R961Q 在 ExAC 中均报告了 4 次。没有对这些错义变体进行功能研究。所有突变都发生在整个基因中，并且没有明显的基因型/表型相关性，尽管所有破坏性突变都发生在 PDZ 相互作用基序之前。