胃癌
胃癌, 肠癌, 包括
已在胃癌肿瘤组织中鉴定出多种基因的体细胞突变。这些基因包括APC（611731）、IRF1（147575）、KLF6（602053）、MUTYH（604933）、KRAS（190070）、CASP10（601762）、PIK3CA（171834）、ERBB2（164870）和FGFR2（176943）。
▼ 说明
Bevan 和 Houlston（1999）在一篇关于胃癌遗传易感性的综述文章中得出结论，一些基因可能与胃癌风险增加有关。
胃癌是多种遗传性癌症易感综合征的表现，包括遗传性非息肉性结肠癌（HNPCC1；见120435），家族性腺瘤性息肉病（FAP；175100），黑斑息肉综合征（PJS；175200），考登病（CD；158350）、Li-Fraumeni 综合征（151623）、弥漫性胃癌和小叶乳腺癌综合征（DGLBC；137215）。
Canedo 等人（2007）对幽门螺杆菌感染患者的胃癌遗传易感性进行了综述（见 600263）。
▼ 临床特征
Scott等人（1990）描述了一个家庭，其中4名40岁以下的兄弟姐妹中有2人患有胃癌。第三位同胞因胃发育不良接受了胃窦切除术，第四位同胞 36 ，患有广泛的慢性萎缩性胃炎和肠化生。这4人的8个孩子中，有5人患有幽门螺杆菌阳性的慢性萎缩性胃炎，5人中的3人在胃窦处出现肠化生，但在体内未出现肠化生。Scott等人（1990）推测该家族正在分离出Correa（1988）所描述的化生/发育异常/癌序列的遗传倾向。幽门螺杆菌，以前称为幽门弯曲杆菌，可能是从正常上皮到化生上皮进展的促进者，可能是通过诱导发炎的胃粘膜过度增殖状态。Scott等（1990）指出该家系的胃肿瘤符合肠型，而不是弥漫型。
Kakiuchi等（1999）研究了16个日本胃癌家族先证者的临床特征，定义为至少连续2代中有3名或以上家族成员患有胃癌。7 名患者（44%）在胃贲门区患上癌症，显着高于日本一般人群的胃癌（15.4%）。在一般日本人群中，与胃癌相比，这些癌症更多地属于未分化型（69%），并且播散性腹膜转移（40%）和肝转移（20%）的频率更高。这些独特的特征表明其病因学具有遗传背景。
▼ 遗传
Zanghieri等（1990）和La Vecchia等（1992）发现约10%的胃癌病例有家族聚集性。流行病学研究表明，一级亲属患胃癌的风险增加2至3倍（Goldgar et al., 1994）。
Gonzalez et al.（2002）在一篇综述中指出，人类胃癌的发生最适合多因素模型，根据该模型，不同的饮食和非饮食因素，包括遗传易感性，参与癌症过程的不同阶段。
▼ 群体遗传学
尽管发病率下降（Howson et al., 1986），胃癌仍然是全世界癌症死亡的主要原因。Gonzalez 等人（2002）观察到，胃癌是世界上第二大常见癌症、欧洲第四大常见癌症。
Hemminki和Jiang（2002）在瑞典的一项全国性流行病学研究中发现，家族性胃癌的人群归因比例远低于文献引用的比例。多种癌症的模式表明免疫因素调节胃癌的易感性。作者得出结论，环境因素（可能是幽门螺杆菌感染）是胃癌家族聚集的主要原因。
▼ 发病机制
Lauren（1965）定义了胃癌的两种主要组织学类型，“弥漫型”和所谓的“肠型”。弥漫性肿瘤，如弥漫性胃癌和小叶乳腺癌综合征（DGLBC；137215），是低分化浸润性病变，导致胃增厚。相反，肠道肿瘤通常是外生性的，经常溃疡，并与胃的肠化生相关，最常见于散发性疾病。该分类系统于1995年更新，包括4种主要类型的胃癌：分离细胞型和混合型（代表弥漫性成分）；腺/肠和固体（代表非弥漫性成分）。
胃癌与 A 型血和恶性贫血的关联早已为人所知。Thomsen等人（1981）发现HLA-DR5基因型与恶性贫血风险增加6倍相关（261000），表明导致胃癌的事件具有遗传因素。
Palli 等人（2001）利用在佛罗伦萨周边高发区进行的病例对照研究中确定的 126 例胃癌病例和 561 名对照人群，评估了饮食习惯（特别是红肉的消费）与 MSI 状态之间的关系，意大利。126例中43例（34.1%）检出MSI阳性表型。MSI 阳性肿瘤的风险与食用红肉和肉酱呈正相关，与食用白肉呈负相关。报告有胃癌家族史且大量食用红肉的受试者的风险尤其高。经常食用新鲜水果和蔬菜可大大降低 MSI 阴性肿瘤的风险。
Gonzalez et al.（2002）指出，幽门螺杆菌感染是已知的胃癌危险因素，但只有极少数感染该微生物的人会发生胃癌。幽门螺杆菌感染可能通过诱导胃细胞过度增殖、干扰抗氧化功能以及活性氧和一氧化氮含量增加而导致胃癌，而活性氧和一氧化氮可能是氧化性 DNA 损伤的原因。
Berman et al.（2003）证明，多种消化道肿瘤，包括大多数起源于食道、胃、胆道和胰腺的肿瘤，但不在结肠中，表现出刺猬通路活性增加，而这种活性可通过环巴明，一种刺猬通路拮抗剂。环巴明还在体外抑制细胞生长，并在体内引起异种移植肿瘤的持久消退。与 Gorlin 综合征（109400）中的肿瘤不同，这些消化道肿瘤中的通路活性和细胞生长是由刺猬配体的内源性表达驱动的，如 Sonic hidehog（600725）和 Indian hidehog（600726）转录本的存在所表明的那样，通过通路- 和hedgehog中和抗体的生长抑制活性，以及外源添加的hedgehog配体的显着生长刺激活性。Berman等人（2003）得出的结论是，他们的结果鉴定了一组常见的致死性恶性肿瘤，其中肿瘤生长所必需的hedgehog通路活性不是通过突变而是通过配体表达激活的。
Houghton 等人（2004）表明，虽然胃内的急性损伤、急性炎症或短暂的壁细胞损失不会导致骨髓干细胞的募集，但慢性感染幽门螺杆菌（一种已知的致癌物）的 C57BL/6 小鼠，诱导胃中此类干细胞的重新增殖。随后，这些细胞通过化生和不典型增生进展为上皮内癌。Houghton et al.（2004）提出，上皮癌可能起源于骨髓来源，因此对癌症进展的多步模型具有广泛的影响。
Chien et al.（2006）研究了HTRA1（PRSS11；研究人员对 60 例上皮性卵巢癌（167000 例）和 51 例胃癌患者的肿瘤中 HTRA1 表达水平进行了研究，发现 HTRA1 表达水平较高的肿瘤患者对化疗的反应率显着高于 HTRA1 表达水平较低的肿瘤患者。Chien et al.（2006）提出卵巢癌和胃癌中HTRA1的缺失可能导致体内化疗耐药。
▼ 测绘
在大部分胃癌组织中观察到染色体 1p、5q、7q、11p、13q、17p 和 18p 杂合性丢失（Motomura et al., 1988；Kim 等人，1995）。
Aoki 等人（2005）对来自 142 个日本家庭的 170 对受影响同胞进行了全基因组胃癌易感基因筛查。非参数连锁分析显示，最强信号位于染色体 2q33-q35，多点和 2 点 lod 得分分别为 1.74 和 1.98。对近端胃癌亚组的分析将 2q33-q35 连锁信号增加到多点和 2 点 lod 评分分别为 3.61 和 2.93（模拟研究 p = 0.002）。Aoki等（2005）提出染色体2q33-q35上存在胃癌易感位点。
▼ 分子遗传学
癌症易感综合症中的种系突变
错配修复基因种系突变的携带者（参见例如MLH1, 120436）除了患结直肠癌的高风险外，患胃癌的风险增加4倍（Lynch and Smyrk, 1996；沃森和林奇，1993）。错配修复基因突变导致微卫星不稳定性（MSI）。尽管 MSI 见于 20% 至 30% 的胃癌病例（Renault et al., 1996），但这些 MMR 基因的种系或体细胞突变在散发性或家族性非 HNPCC 胃癌中很少见（Keller et al., 1996） ）。Ottini et al.（1997）表明，微卫星不稳定性与胃远端（胃窦）肿瘤和胃癌阳性家族史显着相关。
Ottini et al.（1997）表明，微卫星不稳定性与胃远端（胃窦）肿瘤和胃癌阳性家族史显着相关。
Gonzalez 等人（2002）回顾了已发表的有关遗传易感性对人类胃癌风险影响的证据。大多数研究评估了参与解毒途径和炎症反应的基因的影响。最一致的结果是胃癌风险增加与白细胞介素1-β（IL1B；147720）和N-乙酰转移酶-1（NAT1；108345）变异，可能占胃癌归因风险的 48%。HLA-DQ（146880）、肿瘤坏死因子（TNF;（191160）和CYP2E 124040）基因的多态性可能对胃癌具有一定的保护作用。
El-Omar等（2000）发现携带IL1B -31 T多态性（147720.0001）的个体在感染H. pylori后患胃酸过少和胃癌的风险较高。El-Omar等（2000）发现IL1RN2（147679.0001）纯合子患胃酸过少和胃癌的风险增加。IL1RN2 杂合子中这些疾病的风险并未显着增加。
Huntsman等人（2001）指出，遗传性胃癌易感综合征和CDH1（192090）种系突变对新发胃癌病例的总体负荷影响很小。
在日本胃癌患者和对照组的两阶段全基因组关联研究中，癌症千年基因组计划研究组（2008）发现PSCA基因（602470）中的2个SNP（rs2976392和rs2294008）与弥漫性胃癌之间存在显着关联。 -型胃癌（等位基因特异性优势比分别 = 1.62 和 1.58；p 分别 = 1.11 x 10（-9） 和 6.3 x 10（-9））。SNPs之间存在强连锁不平衡；作者指出，在功能研究中，rs2294008 的风险等位基因“T”降低了该基因上游片段的转录活性，表明 rs2294008 是功能性 SNP。rs2294008 的相同风险等位基因也与韩国患者和对照组的弥漫型胃癌显着相关（等位基因特异性 OR = 1.90；p = 8.01 x 10（-11））。作者得出结论，PSCA 基因的多态性影响弥漫型胃癌的易感性。
在韩国人群中，Kwon等人（2010）提出的证据表明MUC6基因（158374）中多态性微卫星重复序列的变化可能通过调节MUC6基因的表达来影响胃癌的易感性。
体细胞突变
APC基因（611731）失活见于约20%的早期散发性胃癌（Hsieh and Huang, 1995）。Horii et al.（1992）检测到APC基因体细胞突变（611731.0010；611731.0011）在 44 例胃癌中 3 例的肿瘤组织中。
Nozawa等人（1998）在人胃癌细胞系中发现IRF1基因存在体细胞点突变（147575.0001）。
Cho等人（2005）在一组80个胃癌组织中鉴定出KLF6基因中的4个体细胞错义突变（参见例如602053.0006）；相应的正常组织中不存在突变。此外，37例信息性病例中有16例（43.2%）显示KLF6位点等位基因丢失。所有突变病例以及16例等位基因丢失中的13例均为晚期肠型胃癌并伴有淋巴结转移。
Kim等人（2004）在2名不相关的幽门螺杆菌携带者的胃癌组织中发现了MUTYH基因的杂合体细胞突变（分别为604933.0006和604933.0007）以及剩余等位基因的丢失。
Park 等人（2002）在 99 例胃癌中的 3 例中发现了 CASP10 基因的体细胞突变（参见例如 601762.0004 和 601762.0006）。
