婴儿肌张力减退，伴有精神运动迟缓；IHPMR

有证据表明婴儿肌张力低下伴精神运动迟缓（IHPMR）是由染色体 3p25 上的 CCDC174 基因（616735）纯合突变引起的。

▼ 临床特征

Volodarsky et al.（2015）报道了来自2个不相关家庭的6名儿童患有类似的严重神经发育障碍。两名埃及同胞在出生后第一个月出现严重全身肌张力低下，需要饲管和人工通气。报告发布时，这些患者的年龄分别为 8 岁和 9 ，患有轻度精神运动迟缓和语言习得延迟。他们仍然需要持续气道正压通气（CPAP）和胃造口喂养。脑成像显示侧脑室扩张和胼胝体变薄。来自以色列阿拉伯贝都因血亲家庭的四个孩子也患有类似但更严重的疾病。在某些病例中，胎儿运动明显减少，并且所有病例都有严重的轴向肌张力低下和精神运动发育迟缓。2 名患者的脑部影像学结果正常。4 只中的 3 只在 4 个月大之前死亡，1 只在 2 岁时存活。埃及同胞的肌肉活检没有显示坏死或纤维化增加的证据，但电子显微镜显示肌原纤维被破坏，没有再生的证据。阿拉伯儿童的肌肉活检显示中度至重度肌病改变、纤维化增加、纤维尺寸变化增加、小萎缩纤维和带有内部细胞核的零星纤维。1 例患者的肌肉活检显示 RYR1（180901）缺失。这两个家族的其他特征包括由于外展神经麻痹、心房间隔缺损和男性隐睾导致的斜视。两个家族的血清肌酸激酶均正常。

▼ 遗传

Volodarsky et al.（2015）报道的IHPMR在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Volodarsky 等人（2015）在来自 2 个无关 IHPMR 家族的 6 名患者中发现了 CCDC164 基因（616735.0001）的纯合突变，预计该突变会使蛋白质延伸 6 个额外残基（Ter468TrpextTer6）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，在两个家族中都与该疾病分离。单倍型分析表明这两个家族存在创始人效应。将突变表达到 ccdc174 缺失的非洲爪蟾卵母细胞中无法挽救神经缺陷，这与功能丧失一致。突变体CCDC174正常定位于细胞核，能够与EIF4A3（608546）相互作用，但突变体CCDC174的过度表达导致细胞快速、大量凋亡，突变蛋白在细胞核内聚集。

▼ 动物模型

Volodarsky et al.（2015）发现非洲爪蟾卵母细胞中ccdc174直系同源物的吗啡啉敲除导致神经折叠闭合不良以及分化初级神经元的标记物减少。在胚胎后期，存活率也下降。敲低胚胎显示 n-微管蛋白（一种分化初级神经元的标记物）以及后脑标记物 krox20（129010）和 hoxb3（142966）的表达急剧减少，表明早期神经板模式和神经元形成受到破坏。