脱氢酶 E1 和转酮醇酶结构域含蛋白 1；DHTKD1
KIAA1630
HGNC 批准的基因符号：DHTKD1
细胞遗传学定位：10p14 基因组坐标（GRCh38）：10:12,068,954-12,123,221（来自 NCBI）
▼ 说明
DHTHD1 被预测为硫胺素二磷酸依赖性 2-含氧酸脱氢酶（EC 1.2.4.2），用于还原蛋白质结合的硫辛基 Bunik 和 Degtyarev（2008）。
▼ 克隆与表达
Nagase 等人（2000）通过对从尺寸分级的胎儿脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，克隆了 DHTKD1，并将其命名为 KIAA1630。转录本的 3 素末端包含多个重复元素。推导的 901 个氨基酸的 DHTKD1 蛋白与拟南芥 2-酮戊二酸脱氢酶 E1 子单元样蛋白具有显着的相似性。RT-PCR ELISA 在所有检查的成人和胎儿组织中检测到可变的 DHTKD1 表达，其中在成人肾脏、卵巢和大脑以及检查的所有特定成人大脑区域中表达最高。最低表达是在成人骨骼肌中。
Bunik和Degtyarev（2008）发现人DHTKD1可能具有可裂解的N端线粒体定位信号和核定位信号。DHTKD1 具有 2-含氧酸脱氢酶的结构域特征，包括 GxxxG 脂质结合基序、二磷酸硫胺素结合基序和 3 个催化激活环。
▼ 测绘
Nagase等人（2000）通过对人类-啮齿类杂交小组的PCR，将DHTKD1基因定位到染色体10。
Bunik and Degtyarev（2008）报道DHTKD1基因定位于染色体10p14。
▼ 分子遗传学
α-氨基己二酸和α-酮己二酸尿症
Danhauser et al.（2012）在2-氨基己二酸2-氧代己二酸尿症（AAKAD；AAKAD）患者中发现了DHTKD1基因的复合杂合突变。204750）。1 名个体的全外显子组测序检测到 A 到 G 转变的复合杂合性改变了密码子 1 处的甲硫氨酸，作者认为这可能导致 AUG 三重 160 个核苷酸下游的框外使用（614984.0001）。第二个突变是gly729-to-arg（G729R；614984.0002）取代，影响了从智人到线虫和黑腹果蝇进化上保守的氨基酸残基。该突变的次要等位基因频率为 0.17%，对应 5,379 名个体中的 19 名杂合子携带者，但没有纯合子携带者。母亲体内存在蛋氨酸突变，但错义突变是从头发生的。第二名患者的桑格测序检测到与第一名患者相同的G729R突变，以及arg410-to ter（R410X; 614984.0003）替换另一个等位基因。功能分析表明，DHTKD1 活性降低是受影响个体出现 2-氨基己二酸尿症和 2-氧代己二酸尿症的原因。由于该疾病患者的表型比戊二酸血症 I（GA1；231670），由该途径中的下一个酶戊二酰辅酶A脱氢酶（GCDH；608801），作者提出，DHTKD1 的药理学抑制可能是 I 型戊二酸尿症的一个有趣的药物靶点。
Leandro等人（2020）利用CRISPR编辑技术，在HEK293细胞中开发了DHTKD1和GCDH的单敲除和双敲除。与GCDH敲除细胞相比，GCDH/DHTKD1双敲除细胞的戊二酰肉碱减少了2倍，但这一水平仍显着高于野生型细胞。Leandro等人（2020）随后发现GCDH/DHTKD1双敲除细胞中剩余的戊二酰肉碱是通过氧化戊二酸脱氢酶（OGDH；613022），OGDH/GCDH/DHTKD1的三重敲除细胞的戊二酰肉碱水平与野生型细胞相当。DHTKD1 与 OGDH、二氢硫辛酰琥珀酰转移酶和二氢硫辛酰胺脱氢酶在物理和功能上相互作用，形成混合的 2-氧代戊二酸和 2-氧代己二酸脱氢酶复合物。Leandro et al.（2020）得出结论，DHTKD1 和 OGDH 之间的这种关系限制了 DHTKD1 用于治疗 GA1 的治疗潜力。
腓骨肌萎缩症 2Q 型
Xu等（2012）在一个来自山东的中国5代大家族中发现了DHTKD1基因的无义突变，该突变与夏科-马里-图思病2型（CMT2）表型（615025）分离。检查时受影响者的年龄在 13 岁至 71 岁之间。出现症状的年龄范围为13至25岁；全部显示高弓足。上肢和下肢症状似乎相似。先证者远端上肢和下肢肌肉萎缩，部分成角肌纤维，肌束周围结缔组织和脂肪增多，苏木精和伊红染色。肌细胞的电子显微镜分析显示线粒体空泡化。
▼ 动物模型
Xu等（2018）发现，Dhtkd1敲除纯合子小鼠表现出类似CMT2Q的表型，其特征是周围神经病变的解剖和功能发展，伴有运动和感觉障碍、轴突神经变性和肌肉萎缩的迹象。Dhtkd1 敲除坐骨神经检查显示神经纤维密度降低、轴突解离的髓鞘不规则以及主要髓鞘基因的表达水平异常。此外，Dhtkd1敲除会导致严重的代谢异常，尿液中2-酮己二酸（2-KAA）和2-氨基己二酸（2-AAA）的水平显着升高。2-KAA 和 2-AAA 的增加刺激胰岛素生物合成和分泌，导致基因敲除小鼠的胰岛素升高。随后，胰岛素调节髓鞘蛋白零（MPZ；通过上调 Egr2（129010）在雪旺细胞中转录（159440），导致髓磷脂结构损伤和轴突变性。喂食 2-AAA 的小鼠确实重现了与 CMT2Q 类似的表型。
▼ 等位基因变异体（4个精选例子）：
.0001 α-氨基己二酸和 α-酮己二酸尿
DHTKD1、1A-G
2-氨基己二酸2-氧代己二酸尿症（AAKAD；204750），Danhauser et al.（2012）鉴定了DHTKD1基因突变的复合杂合性、影响起始蛋氨酸密码子的A到G转变和无义突变（614984.0002）。预计 1A-G 突变会导致下游下一个 AUG 三联体 160 个核苷酸的框外使用，从而产生无功能的蛋白质。在患者的母亲中也发现了这种突变。
.0002 α-氨基己二酸和 α-酮己二酸尿
DHTKD1、GLY729ARG（rs117225135）
2例2-氨基己二酸2-氧代己二酸尿症（AAKAD；204750），Danhauser et al.（2012）在DHTKD1基因的核苷酸2185处鉴定出杂合的G到A的转变，导致密码子729（G729R）处的甘氨酸到精氨酸的取代。1例患者存在复合杂合性G729R突变，其中起始子蛋氨酸突变（614984.0001），另一例患者存在提前终止突变（R410X；614984.0003）。在第一个患者中，G729R 突变是从头发生的，而在第二个患者中，它是母系遗传的。从智人到线虫和黑腹果蝇，Gly729 在进化上是保守的。该突变（rs117225135）在NHLBI外显子组变异服务器中发现，次要等位基因频率为0.17%，对应于5,379个个体中的19个杂合子携带者，但没有纯合子携带者。
.0003 α-氨基己二酸和 α-酮己二酸尿
DHTKD1、ARG410TER
2-氨基己二酸2-氧代己二酸尿症（AAKAD；204750），Danhauser et al.（2012）鉴定了DHTKD1基因错义突变的复合杂合性（G729R；614984.0002）和在核苷酸1228处的C到T转换，导致密码子410（R410X）处的arg到ter的取代。该患者有轻度精神运动发育迟缓，但有更明显的言语迟缓，智商为 87，肌肉张力低下。父亲是突变携带者。
.0004 Charcot-MARIE-TOOTH 病，轴突，2Q 型（1 家族）
DHTKD1、TYR485TER
Xu等（2012）报道了一个5代中国家庭，有8人患病，孤立出CMT病2型（CMT2Q；615025）。所有8个受影响的个体，但没有未受影响的个体，在DHTKD1基因的外显子8的核苷酸1455处携带杂合的T到G颠倒，导致密码子485（Y485X）处的tyr到ter取代。在 250 名无关的正常个体中未检测到这种突变。发现患者的 DHTKD1 mRNA 表达处于半正常水平，Xu 等（2012）发现 DHTKD1 沉默会导致能量产生受损，表现为 ATP、总 NAD（+）和 NADH 以及体外 NADH 水平下降。
