FK506-结合蛋白样；FKBPL

DOWNREGULATED BY IONIZING RADIATION 1; DIR1
WAF1/CIP1-稳定蛋白，39-KD；WISP39

HGNC 批准的基因符号：FKBPL

细胞遗传学定位：6p21.32 基因组坐标（GRCh38）：6:32,128,707-32,130,288（来自 NCBI）

▼ 说明

FKBPL 是肽基脯氨酰异构酶亲免素（参见 FKBP1A, 186945）家族的不同成员。FKBPL 在细胞应激反应（Robson et al., 1999）和类固醇激素信号传导（McKeen et al., 2008）中发挥作用。当分泌时，FKBPL 充当促血管生成因子（Valentine et al., 2011）。

▼ 克隆与表达

Robson等人（1997）通过对0.5 Gy X射线照射下的L132正常人肺上皮细胞和未照射对照细胞进行差异cDNA文库筛选，鉴定出FKBPL，他们将其称为克隆8.6。Northern 印迹分析检测到 2.4 kb 的主要转录本，以及 5.8、3.9、1.7 和 0.68 kb 转录本的较低表达。

Robson等人（1999）克隆了全长人类FKBPL，他们将其称为DIR1。推导的 349 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 38.2 kD。DIR1 在其 C 端有 3 个四肽重复序列（TPR），与其小鼠直系同源物具有显着的同源性。FKBPL还与亲免素FKBP52（FKBP4；600611）和CYP40（PPID；601753），特别是在 TPR 中。

Jascur et al.（2005）克隆了小鼠和人类FKBPL，他们将其称为WISP39。除了 C 端 TPR 之外，WISP39 还具有一个不同的脯氨酰肽基异构酶结构域，该结构域可能处于失活状态。在所有检查的组织中均检测到 FKBPL 表达，其中睾丸中表达最高。

McKeen等人（2008）利用免疫细胞化学发现FKBPL定位于DU145人前列腺癌细胞的细胞核和细胞质。

Valentine等（2011）发现HMEC-1正常人微血管内皮细胞和L132细胞分泌大量FKBPL，而MDA-231乳腺肿瘤细胞未检测到分泌。

Yakkundi等人（2015）利用多种人类细胞系的ELISA检测到HMEC-1细胞分泌的FKBPL最高，其次是AGO-1552正常人成纤维细胞。癌细胞系和MCF10A正常乳腺上皮细胞分泌较低水平的FKBPL。

▼ 基因结构

Robson等人（1999）确定FKBPL基因具有单一编码外显子。5-prime 侧翼区域缺少 TATA 或 CCAAT 框，但它有几个潜在的转录因子结合位点。

Jascur et al.（2005）指出FKBPL基因有2个外显子，第一个是非编码外显子。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Robson等人（1999）将FKBPL基因定位在染色体6的主要组织相容性复合体III类区域中紧邻ATF6B基因（600984）的位置。

Jascur et al.（2005）报道FKBPL基因定位于染色体6p21.3。小鼠 Fkbpl 基因对应到染色体 17。

▼ 基因功能

Robson et al.（1997）发现0.05至1.0 Gy的X射线照射，但更高剂量的X射线照射，不会抑制FKBPL的表达。

Robson et al.（1999）发现，在L132细胞或UM-UC-3人膀胱癌细胞中敲低DIR1可减慢细胞周期G2、G1和S期，并通过促进DNA增加细胞对1 Gy X射线的抵抗力单链断裂修复。

Robson et al.（2000）发现，在 3 种对低剂量 X 射线照射过敏并诱导放射抗性的人类细胞系中，抑制 DIR1 可以提高 DNA 修复率和细胞存活率，但在 ATBIVA 人类成纤维细胞中则不然，因为 ATBIVA 人类成纤维细胞不表现出低剂量超敏反应或诱发放射抗性。

Jascur et al.（2005）通过酵母2-杂交筛选小鼠T细胞淋巴瘤cDNA文库，发现细胞周期调节因子p21（CDKN1A; 116899）与Wisp39进行了互动。人类和小鼠细胞的实验表明，WISP39 通过不同的基序与 p21 和伴侣 HSP90（参见 140571）同时相互作用，并且 WISP39 作为转换因子发挥作用，介导 HSP90 依赖性 p21 稳定性，以对抗拓扑体介导的降解。在 HSP90 缺失的情况下，WISP39 对 p21 稳定性没有影响。通过小干扰RNA（siRNA）敲低WISP39可防止细胞暴露于10 Gy电离辐射后p21的积累和细胞周期停滞。

McKeen et al.（2008）将FKBPL鉴定为糖皮质激素受体（GR，或NR3C1）中的免疫丝素；138040）-HSP90 蛋白复合物，并显示其介导复合物与动力蛋白运动蛋白 dynamitin（DCTN2; 138040）-HSP90 蛋白复合物的相互作用。607376）。在表达 GR 的 DU145 人前列腺癌细胞中，通过 siRNA 敲低 FKBPL，扰乱 GR 复合物响应 GR 配体地塞米松沿着微管从细胞质到细胞核的易位。DU145 细胞中 FKBPL 的过度表达增加了 GR 蛋白含量和报告基因对地塞米松反应的反式激活，但 FKBPL 对 GR 转录活性的影响是细胞系依赖性的。在不高水平表达 GR 的 L132 细胞中，FKBPL 过表达会降低 GR 转录活性，而 FKBPL 敲低会增加 GR 转录活性。

Donley et al.（2014）指出FKBPL与雄激素受体（AR；AR）形成配体蛋白复合物。313700）和雌激素受体（ER）-α（ESR1；133430），除了GR。通过对人胎脑cDNA文库的酵母2-杂交筛选，他们发现FKBPL与转录共调节因子RBCK1（610924）相互作用。RBCK1 可能通过 FKBPL 在其 N 或 C 末端的线性泛素化来稳定 FKBPL 蛋白。免疫共沉淀和蛋白质印迹分析表明 RBCK1 和 FKBPL 与 HSP90 形成复合物相互作用。在人类乳腺癌细胞系中，这种复合物在雌二醇存在的情况下结合 ER-α，并激活 ER 反应基因。

Valentine et al.（2011）发现全长重组FKBPL的表达在体外和体内抑制HMEC-1细胞迁移、肾小管形成和微血管形成。在划伤试验中，外源施用纯化的 FKBPL 也以剂量依赖性方式抑制 HMEC-1 细胞迁移。截短分析揭示了 FKBPL 中氨基酸 34 和 58 之间的抗血管生成结构域。跨越该区域的合成肽（称为 AD01）在小鼠异种移植物中显示出相似的体外和体内抗血管生成活性。AD01与CD74（142790）的CD44（107269）二聚化结构域的同源性表明AD01与细胞表面CD44相互作用。全长重组FKBPL和AD01均以CD44依赖性方式抑制肿瘤细胞系的细胞迁移。

Yakkundi 等人（2015）利用 ELISA 发现，缺氧（而不是促血管生成细胞因子）抑制了 HMEC-1 细胞 FKBPL 的分泌，但不改变细胞内 FKBPL 的表达。

▼ 动物模型

Yakkundi et al.（2015）发现敲除Fkbpl的小鼠具有胚胎致死性，死亡发生在胚胎第8.5天之前。Fkbpl +/- 胚胎表现出一些脉管系统不规则性，但它们生长和发育正常。血管生成测定显示，Fkbpl +/- 小鼠表现出血管募集和萌芽增加以及肿瘤生长更快。相比之下，斑马鱼胚胎中吗啡啉介导的 Fkbpl 敲除减少了血管形成，背侧纵向吻合血管和节间血管出现明显缺陷。通过表达全长人 FKBPL 或 N 端或 C 端 FKBPL 片段来挽救表型。Cd44 的共同敲低也挽救了血管破坏，支持 Fkbpl 对 Cd44 的依赖。