真核起始因子2B，子单元2；EIF2B2
真核转录起始因子 2B, β
EIF2B-β
HGNC 批准的基因符号：EIF2B2
细胞遗传学定位：14q24.3 基因组坐标（GRCh38）：14:75,002,921-75,012,366（来自 NCBI）
▼ 说明
真核起始因子2B（EIF2B）是蛋白质合成所必需的GTP交换蛋白。它由α（EIF2B1; 606686）, β（EIF2B2）, γ（EIF2B3; 606273）, δ（EIF2B4; 606687）、ε（EIF2B5；603945）子单元。EIF2B 通过将 EIF2 结合的 GDP 交换为 GTP 来激活其 EIF2（参见 603907）底物。
▼ 克隆与表达
Pavitt等（1997）通过序列数据库分析获得了编码EIF2B2的全长cDNA克隆。
▼ 基因功能
Fogli et al.（2004）测量了 30 名患有 EIF2B2、EIF2B3、EIF2B4 和 EIF2B5 纯合或复合杂合突变的白脑病患者（603896）转化淋巴细胞中 EIF2B 的鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）活性，并与 10 名未受影响的杂合子进行比较以及 22 个没有 EIF2B 突变的对照。在所有突变细胞中观察到 GEF 活性显着下降 20% 至 70%，下降程度与发病年龄相关。Fogli et al.（2004）认为GEF活性的缺陷是EIF2B相关疾病中脑病的基础。
▼ 基因结构
Leegwater et al.（2001）确定EIF2B2基因含有8个外显子。
▼ 生化特征
冷冻电子显微镜
综合应激反应抑制剂（ISRIB）是一种类药物eIF2B激活剂，可逆转eIF2磷酸化的影响。在啮齿动物中，它可以增强认知并纠正脑损伤后的认知缺陷。为了确定其作用机制，Tsai等人（2018）通过冷冻电子显微镜解析了结合在十聚体人类eIF2B内深裂隙中的ISRIB的原子分辨率结构。完全活性的十聚体 eIF2B 全酶的形成取决于 2 个相同的四聚体亚复合物的组装，涉及 EIF2B-β（EIF2B2）、-γ（EIF2B3）、-δ（EIF2B4）和 -ε（EIF2B5），ISRIB 通过以下方式促进了这一步骤跨桥中央对称界面。Tsai et al.（2018）得出的结论是，eIF2B 组装的调节作为 eIF2B 活动的变阻器出现，在 ISR 期间调整调节器，并且可以通过 ISRIB 进一步调节。
Zyryanova 等人（2018）描述了人 eIF2B 的 4.1 埃分辨率冷冻电镜结构，其中 ISRIB 分子结合在 β 和 δ 调节子单元之间的界面上。该口袋内的残基的诱变改变了体内对 ISRIB 类似物和体外 ISRIB 结合的分层细胞反应。Zyryanova et al.（2018）得出的结论是，他们的发现指出了 eIF2B 中的一个位点，ISRIB 可以利用该位点来调节亮度。
▼ 测绘
Gross（2015）根据EIF2B2序列（GenBank BC000494）与基因组序列（GRCh38）的比对，将EIF2B2基因定位到染色体14q24.3。
▼ 分子遗传学
伴有白质消失的白质脑病患者（VWM2；620312），Leegwater et al.（2001）证明了EIF2B2基因的突变（例如E213G，606454.0001）。Leegwater et al.（2001）指出，VWM最常由EIF2B5基因突变引起（603945）。
Fogli等人（2003）在患有卵巢功能衰竭的VWM患者中发现了EIF2B2（例如，R183X，606454.0003）、EIF2B4和EIF2B5基因的突变，他们将其称为卵巢脑白质营养不良。
van der Knaap 等人（2003）在 3 名患有 VWM2 的姐妹中鉴定出 EIF2B2 基因中 2 个新突变的复合杂合性，即 G200V 和 P291S，每个突变均遗传自未受影响的父母。
Matsukawa 等人（2011）在一名 56 岁的近亲结婚日本女性中发现了 EIF2B2 基因的纯合错义突变（V85E；V85E；606454.0006）。
▼ 基因型/表型相关性
Matsukawa 等（2011）在一名 56 岁的近亲结婚的日本女性中发现了 EIF2B2 基因的纯合错义突变（V85E；V85E；603896）。606454.0006）。体外功能表达研究表明，与野生型相比，含有突变型 EIF2B2 的 eIF2B 的 GDP/GTP 交换活性显着降低（降低 20%），尽管降低程度不如在与儿童发病的 VWM 相关的突变中观察到的那么多。研究结果表明，导致残留 eIF2B 活性的突变可能与发病年龄较晚有关。
▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：
.0001 白质消失的白质脑病 2
EIF2B2、GLU213GLY
2 名远亲（患者 vwm63 和 vwm203）患有伴白质消失的白质脑病（VWM2；620312），Leegwater et al.（2001）发现EIF2B2基因外显子5中的c.638A-G转换（c.638A-G，NM_014239）具有纯合性，导致glu213到gly（E213G）氨基酸代换。在一名来自美国的 VWM 患者（vwm206）中发现了相同突变的杂合性，该患者与欧洲观察到的纯合子患者在 14q24 上有部分单倍型，表明存在家族关系。第二个突变是外显子 8 中的 c.947T-A 颠换，导致 V316D 氨基酸取代（606454.0002）。因EIF2B2突变而导致的荷兰VWM患者来自荷兰南部，而不是EIF2B5基因T91A突变（603945.0001）患者居住的东部地区。
Fogli等人（2003）在一名患有白质异常和原发性闭经的16岁女孩（患者992）中发现了c.547C-T的复合杂合状态的E213G突变。转变导致 arg183-to-ter 取代（R183X; 606454.0003）
.0002 白质消失的白质脑病 2
EIF2B2、VAL316ASP
讨论 EIF2B2 基因外显子 8 中的 c.947T-A 颠换（c.947T-A, NM_014239），该颠换导致 val316-to-asp（V316D）氨基酸取代，这种取代在复合杂合状态下被发现患者（vwm206）患有白质消失的白质脑病（VWM2; 620312），Leegwater 等人（2001），参见 606454.0001。
.0003 白质消失的白质脑病 2
EIF2B2、ARG183TER
讨论 EIF2B2 基因中的 c.547C-T 转换，该转换导致 arg183-to-ter（R183X）氨基酸取代，这种取代在一名患有原发性乳腺癌的 16 岁女孩（患者 992）的复合杂合状态中被发现。 MRI证实闭经和白质异常（VWM2；Fogli et al.（2003），参见 620312），参见 606454.0001。
.0004 白质消失的脑白质病 2
EIF2B2、SER171PHE
一名 33 岁女性（944 号患者），白质消失，卵巢功能衰竭（VWM2；620312），Fogli et al.（2003）鉴定了 EIF2B2 基因中 c.512C-T 转换的复合杂合性，导致 Ser171-to-phe 氨基酸取代（S171F）和 6-bp 缺失（ATGGCT）/在607位核苷酸处插入2-bp（TG），导致met203（606454.0005）发生移码。患者26岁时发生继发性闭经。
.0005 白质消失的白质脑病 2
EIF2B2，6-BP DEL/2-BP INS，NT607
讨论一名患有白质脑白质营养不良和卵巢功能衰竭的 33 岁女性（患者 944）的复合杂合状态 EIF2B2 基因中的 6 bp 缺失（ATGGCT）/2 bp 插入（TG）（车辆宽度M2；Fogli et al.（2003），参见 620312），参见 606454.0004。
.0006 伴有白色物质消失的白质脑病 2，成人发病
EIF2B2、VAL85GLU
一名 56 岁日本女性（病例 1），近亲所生，患有成人发病伴白质消失的白质脑病（VWM2；620312），Matsukawa et al.（2011）在EIF2B2基因中发现了纯合的c.375T-A颠换，导致val85-to-glu（V85E）取代。20多岁时有闭经和青少年白内障病史，43岁时出现进行性上下肢不稳，54岁时出现健忘。体外功能表达研究表明，含有突变体的eIF2B的GDP/GTP交换活性与野生型相比，EIF2B2 显着下降（下降 20%），尽管下降幅度不如在与儿童发病的 VWM 相关的突变中观察到的那么多。研究结果表明，导致残留 eIF2B 活性的突变可能与发病年龄较晚有关。
