腓骨肌萎缩症，主要中间型 F；CMTDIF

显性中间型腓骨肌萎缩症 F（CMTDIF）是由染色体 3q26 上的 GNB4 基因（610863）杂合突变引起的。

▼ 说明

CMTDIF 是一种常染色体显性神经系统疾病，其特征是青春期左右开始出现缓慢进展的远端肌肉萎缩和无力，影响上肢和下肢，并导致步态。存在远端感觉障碍并伴有反射减弱。神经传导速度是可变的，范围从脱髓鞘到轴突范围（Soong et al., 2013 总结）。

有关 CMTDI 遗传异质性的讨论，请参阅 606482。

▼ 临床特征

Lee等（2010）报道了一个3代汉族家庭，其中7名患者患有腓骨肌萎缩症。先证者是一名49岁的男性，已经坐轮椅3年了。他小时候运动发育正常，但自青春期以来腿部逐渐无力和萎缩。体格检查显示腿部、足部和手部内在肌肉明显萎缩和无力，伴有全身反射消失、高弓足和锤状趾。他四肢远端的所有感觉均减弱。他的 3 个孩子全部受到影响。他的两个儿子在青春期前后也表现出类似的疾病。他 17 岁的女儿否认有神经系统症状，但检查发现足部内在肌肉轻度萎缩和无力、全身反射消失、轻度高弓足和锤状趾。先证者的姐姐的表型较轻，她的女儿也否认有任何神经系统症状，但检查显示出轻微的特征。据报道，先证者已故的父亲受到了影响。研究的 6 名患者的神经传导速度（NCV）差异很大，范围为 16.5 至 45.7 m/s。男性患者患有明确的脱髓鞘感觉运动性多发性神经病并伴有轴突缺失，而女性患者的表型较轻，运动神经传导速度轻度或中度减慢。先证者的腓肠神经活检显示有髓纤维的严重损失和许多带有再生纤维簇的洋葱球结构。

Soong等（2013）报道了一名9岁汉族女孩，自5岁起出现缓慢进行性下肢远端无力。她患有高弓足、锤状趾、足部内在肌肉萎缩和无力、足背屈受损和全身反射消失。检查显示，尽管没有感觉不适，但踝关节远端区域的所有方式的感觉均轻度减弱。神经传导研究显示脱髓鞘感觉运动性多发性神经病伴有轴突缺失，中位 NCV 降低 20 m/s。

▼ 遗传

Lee等（2010）报道的CMTDIF在家族中的遗传模式与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

Lee等（2010）通过对一个中间CMT显性的中国家系进行连锁​​分析，发现其与染色体3q28-q29（最大lod得分为1.6）存在暗示性连锁。

▼ 分子遗传学

在一个具有显性中间型 CMT 的中国家庭的受影响成员中（Lee et al., 2010），Soong et al.（2013）发现了 GNB4 基因的杂合突变（G53D；610863.0001）。该突变是通过外显子组测序鉴定的。一名患有脱髓鞘性 CMT 的无亲缘关系的中国女孩携带一种从头发生的不同杂合突变（K89E；610863.0002）。CMT队列中GNB4突变频率为0.8%（251个家族中的2个）。对患者腓肠神经的免疫荧光研究显示，洋葱鳞茎的 GNB4 染色呈玫瑰花状。然而，免疫组织化学研究显示，与对照组相比，患者腓肠神经活检中的 GNB4 表达较弱。两种突变在 COS-7 细胞中的表达表明，与野生型蛋白相比，突变蛋白损害了缓激肽诱导的 G 蛋白偶联受体细胞内信号传导。突变蛋白在转染细胞中稳定，Soong et al.（2013）推测显性失活效应。研究结果表明，GNB4 相关的 G 蛋白偶联受体信号传导对于周围神经的正常功能非常重要。