含有 SAM 和 SH3 结构域的蛋白质 3; SASH3

无菌 α 基序和含有 SH3 结构域的蛋白质 3
SH3 蛋白在淋巴细胞中表达; SLY
含有 SH3 和 SAM 结构域 2 的造血转换因子；HACS2
染色体 X 开放解读码组 9; CXORF9

HGNC 批准的基因符号：SASH3

细胞遗传学定位：Xq26.1 基因组坐标（GRCh38）：X:129,779,949-129,795,201（来自 NCBI）

▼ 说明

SLY包含一个Src同源3（SH3）结构域和一个不育α基序（SAM），这两个结构域都存在于参与细胞信号传导的蛋白质中（Beer et al., 2001）。

SASH3 基因编码一种转换因子支架蛋白，主要在淋巴细胞中表达，对 T 细胞增殖、激活和细胞存活很重要（Delmonte 等人总结，2021）。

▼ 克隆与表达

通过表达克隆与内皮细胞粘附，Beer等人（2001）从小鼠T细胞淋巴瘤cDNA文库中克隆了Sly。他们通过搜索数据库与小鼠 SLY 的同源性来鉴定人类 SLY。推导的小鼠蛋白质和人类蛋白质含有381个氨基酸，并且具有94%的序列同一性。SLY 有一个中心 SH3 结构域，在其 C 端有一个 SAM 基序。它没有信号肽或跨膜区。Northern印迹分析检测到肺、脾、派尔淋巴结、淋巴结、胸腺和骨髓中的表达。在所有检查的鼠 T 和 B 淋巴瘤细胞系中也检测到了表达。小鼠切片的原位杂交显示表达仅限于淋巴结的 T 细胞和 B 细胞区域、胸腺的髓质和皮质以及肠道的派尔集结区。在肺中未检测到表达。

▼ 测绘

Beer等（2001）通过基因组序列分析，将SLY基因定位到染色体Xq25-q26.3。

Stumpf（2022）根据SASH3序列（GenBank AK292023）与基因组序列（GRCh38）的比对，将SASH3基因定位到染色体Xq26.1。

▼ 分子遗传学

4名无亲属关系的免疫缺陷男性102（IMD102; 301082），Delmonte et al.（2021）鉴定出SASH3基因的半合子突变（300441.0001-300441.0003）。一名患者携带错义突变，另外 3 名患者携带无义突变。通过全外显子组测序发现的突变在 2 例病例中被证明是遗传自未受影响的母亲。gnomAD 数据库中不存在任何突变。与对照组相比，患者来源的 T 细胞表现出增殖减少、细胞周期进展减少、分化紊乱和细胞凋亡增加。患者来源的 T 细胞还表现出 TCR 激活和信号传导缺陷，以及 TCR 重排和多样性缺陷，与功能缺陷一致。体外细胞表达研究表明，这些缺陷可以通过野生型 SASH3 的表达来恢复。功能性 T 细胞缺陷可能在患者中观察到的感染易感性增加中发挥了作用。此外，作者提出，SASH3 缺陷可能会扰乱胸腺中的负选择机制，从而除了免疫缺陷之外还促进自身免疫的发展。总体而言，研究结果与 SASH3 功能丧失一致。患者有反复感染和免疫失调，表现为影响所有谱系的难治性自身免疫性血细胞减少症。

Labrador-Horrillo et al.（2022）在一名患有IMD102的43岁男性中鉴定出SASH3基因中的半合子无义突变（Q169X；300441.0004）。该突变是通过下一代靶向测序发现并经桑格测序证实的，是遗传自未受影响的母亲。它不存在于主要人口数据库中。患者细胞的蛋白质印迹分析显示 SASH3 蛋白完全缺失，证实该突变导致功能丧失。没有进行额外的功能研究。患者存在免疫缺陷，但没有自身免疫性血细胞减少或明显的免疫失调。

▼ 动物模型

Beer 等人（2005）培育了 Sly1 突变纯合子小鼠，该突变导致功能性失活蛋白缺乏 ser27 磷酸化位点和功能性核定位信号。突变小鼠以正常孟德尔比例出生，具有生育能力，并且没有表现出任何明显的解剖或行为异常。然而，突变小鼠的淋巴器官尺寸减小，边缘区 B 细胞数量减少，针对 T 依赖性和非依赖性抗原的抗体反应严重受损。对突变小鼠细胞的体外分析表明，免疫反应受损是由于 B 细胞和 T 细胞增殖减弱以及 T 细胞细胞因子产生严重减少所致。对异位心脏移植小鼠模型的分析表明，Sly1 突变也会影响体内 T 细胞反应，因此突变小鼠中半同种异体心脏移植物的存活时间大大延长。突变的 Sly1 蛋白仅定位于细胞质，这表明除了 Ser27 的磷酸化之外，Sly1 的核定位对其功能也至关重要。

Reis et al.（2009）发现Sly1 -/- 小鼠以正常的孟德尔比例出生，看起来健康并且具有生育能力。然而，Sly1 -/- 小鼠表现出淋巴器官的胸腺细胞结构减少。与胸腺细胞细胞结构减少相一致，Sly1 -/- 小鼠表现出 T 细胞发育迟缓，因为 Sly1 的缺失部分阻碍了双阴性（DN）胸腺细胞的发育进程，导致 DN 胸腺细胞增殖和分化为双阳性的缺陷。（DP）胸腺细胞。DN 胸腺细胞中 Mtor（601231）信号的激活部分受损。此外，Sly1 被确定为 DN 胸腺细胞发育过程所需的抗凋亡蛋白，因为在 Sly1 -/- DN3 胸腺细胞中观察到细胞凋亡诱导增加。进一步分析表明，Sly1 磷酸化在早期胸腺细胞中受到差异性调节，可防止发育中胸腺细胞过早发生凋亡。

▼ 等位基因变异体（4个精选例子）：

.0001 免疫缺陷 102

SASH3、ARG347CYS

一名 19 岁男性（P1）患有免疫缺陷-102（IMD102; 301082），Delmonte et al.（2021）在SASH3基因中发现了一个半合子c.1039C-T转变，导致C末端arg347到cys（R347C）的取代。通过全外显子组测序发现的突变遗传自未受影响的母亲。它不存在于 gnomAD 数据库中。患者细胞的蛋白质印迹分析显示，与对照相比，正常大小的产物水平略有降低。分子模型表明，该突变可能会改变调节性磷酸化标记并破坏 SASH3 活性。与对照组相比，患者 T 细胞的增殖和细胞周期进展减少，细胞凋亡增加。TCR 也存在功能性信号缺陷。

.0002 免疫缺陷102

SASH3、ARG288TER

两名无血缘关系的男性中，P2，50 ，P3，27 岁时死亡，患有免疫缺陷-102（IMD102; 301082），Delmonte et al.（2021）在SASH3基因中发现了半合子c.862C-T转换，导致SAM结构域中arg288到ter（R288X）的取代。通过全外显子组测序发现的突变遗传自 P3 未受影响的母亲；P2 的母亲不在。gnomAD 数据库中不存在该突变。患者细胞的蛋白质印迹分析显示 SASH3 表达缺失，可能是由于无义介导的 mRNA 衰减。作者假设功能丧失。与对照组相比，患者 T 细胞的增殖和细胞周期进展减少，细胞凋亡增加。TCR 也存在功能性信号缺陷。

.0003 免疫缺陷102

SASH3、ARG245TER

一名56岁男性（P4）患有免疫缺陷-102（IMD102; 301082），Delmonte 等人（2021）在 SASH3 基因中发现了一个半合子 c.733C-T 转换，导致 SH3 和 SAM 结构域之间发生 arg245 到 ter（R245X）的替换。该突变是通过全外显子组测序发现的，并且在 gnomAD 数据库中不存在。患者细胞的蛋白质印迹分析显示 SASH3 表达缺失，可能是由于无义介导的 mRNA 衰减。作者假设功能丧失。与对照组相比，患者 T 细胞的增殖和细胞周期进展减少，细胞凋亡增加。TCR 也存在功能性信号缺陷。这些异常现象可以通过表达突变的细胞中的野生型 SASH3 在体外得到挽救。该患者死于JC病毒阳性进行性多灶性白质脑病（PML）。

.0004 免疫缺陷102

SASH3、GLN169TER

一名43岁男性，患有免疫缺陷-102（IMD102; 301082），Labrador-Horrillo et al.（2022）在SASH3基因中发现了一个半合子c.505C-T转变，导致gln169到ter（Q169X）的取代。该突变是通过下一代靶向测序发现并经桑格测序证实的，是遗传自未受影响的母亲。它不存在于主要人口数据库中。患者细胞的蛋白质印迹分析显示 SASH3 蛋白完全缺失，证实该突变导致功能丧失。没有进行额外的功能研究。患者存在免疫缺陷，但没有自身免疫性血细胞减少或明显的免疫失调。