SRY框 17; SOX17
SRY 相关 HMG 框基因 17
HGNC 批准的基因符号：SOX17
细胞遗传学定位：8q11.23 基因组坐标（GRCh38）：8:54,457,935-54,460,892（来自 NCBI）
▼ 说明
SOX家族成员，例如SOX17，是含有高迁移率组DNA结合域（HMG框）的转录因子，被认为在胚胎发生中发挥关键作用（Katoh，2002）。
▼ 克隆与表达
Katoh（2002）通过用小鼠Sox17搜索人类基因组数据库，然后对多种人体组织的混合mRNA进行RT-PCR，克隆了SOX17。推导的 414 个氨基酸的蛋白质在其 N 末端一半包含一个 HMG 框。SOX17与SOX7（612202）和SOX18（601618）的一致性分别为41%和43.5%。对人体组织的 Northern 印迹分析在成人心脏、肺、脾、睾丸、卵巢和胎盘以及胎儿肺和肾中检测到 2.5 和 2.2 kb 的 SOX17 转录本。在胃肠道中，SOX17优先在食道、胃和小肠中表达。在检查的其他成人和胎儿组织中几乎没有检测到表达。在多种人类癌细胞系中均未检测到SOX17表达，除1例原发性宫颈癌外，在各种组织来源的原发性肿瘤中均未检测到SOX17表达。
Kanai et al.（1996）从睾丸cDNA文库中克隆了睾丸Sox17和剪接变体。全长419个氨基酸的蛋白质包含一个N端HMG框和一个C端富含脯氨酸和谷氨酰胺的区域，而N端截短的变体（t-Sox17）缺乏大部分HMG框。Northern blot分析检测到Sox17主要在小鼠肺和睾丸中表达。Northern印迹分析和原位杂交揭示了精原细胞中全长Sox17的表达，并且表达从早期粗线期精母细胞阶段开始下降。相比之下，t-Sox17 表达开始于粗线期精母细胞阶段，并在圆形精子细胞中积累。SDS/PAGE 显示这两种蛋白在睾丸中的表达。
▼ 基因功能
Kanai等人（1996）通过EMSA和使用重组小鼠Sox17和t-Sox17的随机选择分析表明，Sox17而非t-Sox17是一种DNA结合蛋白，其序列与其他SOX家族成员相似。通过使用荧光素酶报告基因的共转染实验，他们发现 Sox17（而非 t-Sox17）可以刺激报告基因表达。
Sinner等人（2004）在爪蟾胚胎中鉴定了Sox17的几个直接转录靶标，包括Foxa1（602294）和Foxa2（600288）。β-catenin（116806）是WNT信号通路的一个组成部分，与Sox17发生物理相互作用，增强其对靶基因的转录激活。
在胚胎干细胞中，Liu et al.（2007）表明，心肌发生严格依赖于早期间隔中控制中胚层形成的经典Wnt信号，这是心脏发生的假定要求。Sox17 表达与这种原肠胚形成样中间状态相关，并且取决于典型的 Wnt 信号传导。Sox17 的 RNA 干扰选择性抑制心肌生成，因为它不会损害中胚层形成，但会抑制 Mesp1（608689）和 Mesp2（605195）的诱导，这两种转录因子共同对原始中胚层的心脏规范至关重要。
▼ 基因结构
Katoh（2002）确定SOX17基因含有2个编码外显子。Kanai et al.（1996）表明，小鼠Sox17含有第三个上游非编码外显子。
▼ 测绘
Katoh（2002）通过基因组序列分析，将SOX17基因定位到染色体8q12-q13。Gimelli et al.（2010）指出SOX17基因定位于染色体8q11.23。
▼ 分子遗传学
对膀胱输尿管反流-3（VUR3;）患者染色体8q11-q12重复区域进行候选基因测序 Gimelli et al.（2010）在SOX17基因中发现了一个杂合突变（Y259N；613674）。610928.0001）。在她受影响的母亲、来自无关家庭的受影响母子以及 178 名散发性 VUR 患者中的 2 名患者中也发现了相同的杂合突变。Heidet et al.（2017）对Y259N变体的致病性提出质疑。Gimelli et al.（2010）发现另外2例散发性VUR患者携带SOX17 2种不同的杂合突变（分别为610928.0002和610928.0003）。Gimelli 等人（2010）推测，发育过程中 WNT 信号水平的改变导致了观察到的先天性泌尿系统缺陷，尽管不能排除 SOX17 调节的其他基因改变的作用。
▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：
.0001 重新分类 - 意义未知的变体
SOX17、TYR259ASN
该变种原根据Gimelli等人（2010）的报告命名为VESICOURETERAL REFLUX 3，根据Heidet等人（2017）的报告重新分类。
来自2个无血缘关系家庭的4名受影响成员患有膀胱输尿管反流-3（VUR3; 613674），Gimelli et al.（2010）在 SOX17 基因的外显子 2 中发现了一个杂合的 775T-A 颠换，导致 HMG 框和富含甘氨酸-脯氨酸的片段之间发生 tyr259-to-asn（Y259N）替换。蛋白质的C末端。在 178 名散发性 VUR 个体中的 2 名以及 610 名对照染色体中的 1 名中也发现了 Y259N 突变的杂合性。几名患者有相关的肾脏疤痕，其中 1 名患者有输尿管扩张。其中一名患者因染色体 8q 的从头重复而具有 2 个突变拷贝，其表型更为严重，具有重复的肾盂和精神运动发育迟缓。受影响的残基 tyr259 在人类、小鼠和青蛙之间是保守的，并且是蛋白质中 4 个假定的酪氨酸磷酸化位点之一。HEK293T 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型细胞相比，突变型 SOX17 蛋白的水平增加，该蛋白与 WNT 通路 β-catenin（116806）信号传导的抑制增强相关。Gimelli 等人（2010）推测，发育过程中 WNT 信号水平的改变导致了观察到的先天性泌尿系统缺陷，尽管不能排除 SOX17 调节的其他基因改变的作用。
Heidet et al.（2017）在 204 名肾脏异常患者中的 1 名中发现了 Y259N 变异。然而，该变异是遗传自未受影响的父亲，并且患者还携带BICC1（614295）和DSTYK（612666）基因的错义变异；这两个基因都与肾脏异常有关。Heidet et al.（2017）指出，ExAC 数据库中 181 个欧洲外显子组中的 1 个以及内部外显子组数据库中 82 个无肾脏异常的个体中发现了 SOX17 Y259N 变异。这些发现对 Y259N 变体是否确实具有致病性提出了质疑。
.0002 膀胱输尿管反流 3
SOX17、GLY178CYS
男性偶发性I级膀胱输尿管反流-3（VUR3; 613674）和肾疤痕，Gimelli et al.（2010）鉴定出SOX17基因中的杂合突变，导致HMG框和C-位富含甘氨酸-脯氨酸的片段之间发生gly178-to-cys（G178C）取代蛋白质的末端。该残留物在人类、小鼠和斑马鱼之间是保守的。
.0003 膀胱输尿管反流 3
SOX17、6-BP INS、NT51
男性偶发性Ⅲ级膀胱输尿管反流-3（VUR3；613674）和肾疤痕，Gimelli 等人（2010）在 SOX17 基因中鉴定出杂合的符合读码框 6-bp 插入，导致在第 17 位添加苏氨酸和谷氨酰胺残基。这些残基位于保守的 N-蛋白质的末端部分，但本身并不保守。
