前脑无裂 7; HPE7

有证据表明前脑无裂畸形-7（HPE7）是由染色体9q22上的PTCH1基因（601309）杂合突变引起的。

▼ 说明

前脑无裂畸形（Holoprosencephaly，HPE）是人类最常见的先天性前脑结构异常。HPE 与智力低下和颅面畸形有关。HPE 的遗传原因存在相当大的异质性（Ming et al., 2002）。

有关前脑无裂畸形的一般表型信息和遗传异质性的讨论，请参见 HPE1（236100）。

▼ 临床特征

Ming et al.（2002）描述了来自 5 个受 HPE7 影响的家庭的 5 个先证者。一名女性先证者患有半叶 HPE、胼胝体缺失和丘脑融合。她的兄弟有一颗上颌中央切牙、双侧唇裂/腭裂和发育迟缓。在第二个家系中，一名女性先证者患有 HPE 和部分胼胝体发育不全、全垂体功能减退、中线唇裂和腭裂、小脐膨出以及轻度至中度发育迟缓。Ming等人（2002）的报告中，研究的3个家庭中有一位认知功能正常的无症状父母，其携带与前脑无裂畸形后代相同的突变。Ming等人（2002）引用了Cohen（1989）的观点，他估计大约三分之一的常染色体显性HPE专性携带者是无症状的，但认知功能正常。

Rahimov等人（2006）在一名具有前脑无裂畸形表型的5岁巴西女孩中鉴定出PTCH1基因中的T728M突变（601309.0012）和GLI2基因中的R151G突变（165230.0003）的双重杂合性。临床特征包括大耳朵、前鼻棘发育不良、额鼻角缩小、距离过低、前上颌骨发育不良、鼻翼和鼻尖扁平、人中发育不良、双侧唇/腭裂、咬合不正和正常的神经心理发育。MRI 显示侧裂周围区域有轻度脑回不对称。

Ribeiro et al.（2006）描述了 5 名巴西先证者，其中 4 名患有前脑无裂畸形，1 名具有前脑无裂畸形样面部特征，且 MRI 正常。2例具有相同PTCH1突变（601309.0015）的先证者，表型表现不同：1例为叶状HPE、鼻中隔缺失、中线唇腭裂，1例为叶状HPE、大头畸形、眼距过远、鼻裂、严重小眼畸形，另一个是单个上颌中切牙。

Derwinska et al.（2009）报道了一对患有小头畸形和轻度发育迟缓的母子，其染色体 9q22.32 上存在包含整个 PTCH1 基因的 364 kb 重复。这名21个月大的男孩有轻度畸形特征，包括枕骨扁平、宽面、额部和双顶骨隆起、拱形眉毛、内眦赘皮、短而突出且上翘的鼻子、宽鼻根、长而扁平的人中以及薄上唇。他还患有短指和关节松动。母亲额头宽阔，耳朵突出，鼻子突出，眉毛拱起，颧骨平坦，上颚高。母亲此前曾流产过 7 次。Derwinska et al.（2009）推测PTCH1的功能获得可能与前脑无裂畸形样表型有关，其中包括小头畸形。

▼ 分子遗传学

Ming et al.（2002）假设编码SHH（600725）信号通路其他成分的基因突变可能与HPE有关。PTCH1 是 SHH 的受体，通常起到抑制 SHH 信号传导的作用。当 SHH 与 PTCH1 结合时，这种抑制就会缓解。Ming等人（2002）在5个无关的受影响个体中发现了PTCH1（601309.0011-601309.0014）的4种不同突变。他们预测，通过增强 PTCH 对 SHH 通路的抑制活性，这些突变会导致 SHH 信号传导减弱，从而导致 HPE。这些突变可能会影响 PTCH 结合 SHH 的能力，或扰乱 PTCH 与参与 SHH 信号转导的其他蛋白质的细胞内相互作用。研究结果进一步证明了与 HPE 表型相关的遗传异质性，并表明单一信号通路的不同组成部分的突变可能导致相同的临床疾病。

Ribeiro et al.（2006）在4名患有HPE7的巴西先证者和1名具有前脑无裂畸形面部表型但MRI正常的先证者中鉴定出4种不同的PTCH1突变（参见例如601309.0015）（601309.0014）。Ribeiro等（2006）描述的一名前脑无裂畸形患者被Guion-Almeida等（2007）认为患有脑鼻综合征（CONS; 605627）；参见 601309.0015。