凹痕病1；DENT1

肾结石、高钙血症、X 染色体连锁
尿石症、高钙血症、X染色体连锁
肾结石2; NPHL2

有证据表明 Dent 疾病-1（DENT1）是由染色体 Xp11 上的 CLCN5 基因（300008）突变引起的。

▼ 说明

“X染色体连锁高钙尿肾结石”一词包括由CLCN5基因突变引起的几种相关形式的遗传性肾小管疾病，包括Dent病、X染色体连锁隐性肾结石（310468）、X染色体连锁隐性低磷性佝偻病（300554）、低分子蛋白尿（308990）。尽管这些疾病是等位基因，并且均以进行性近端肾小管病伴高钙尿、低分子量蛋白尿和肾钙质沉着症为特征，但它们的严重程度各不相同，最初被报道为单独的疾病。有些人认为这些疾病是单一疾病的表型变异，称为“登特病复合体”（Scheinman，1998；甘巴罗等人，2004）。

Scheinman 等人（1999）对肾电解质转运遗传性疾病进行了全面综述。

牙病的遗传异质性

另参见 Dent 病-2（DENT2; 300555），由染色体Xq26上的OCRL基因（300535）突变引起。

▼ 临床特征

Dent 和 Friedman（1964）报道了 2 名无关的英国男孩患有与肾小管损伤相关的佝偻病，其特征为高钙尿、高磷酸盐尿、蛋白尿和氨基酸尿。在对这些患者的随访中，Wrong等人（1994）报告称他们患有肾结石和肾功能衰竭。

Wrong等（1990，1994）报道了5个X染色体连锁遗传的肾Fanconi综合征家系，伴有近端肾小管缺陷，包括低分子量蛋白尿、高钙尿症、肾钙质沉着症、代谢性骨病和进行性肾功能衰竭。他们将这种疾病称为“Dent 病”。一般来说，女性携带者没有症状，但所有人都有低分子量蛋白尿，大约一半有高钙尿症。大约三分之一受影响的男性患有佝偻病。

Wrong等人（1992）提出，Dent病可以通过微球蛋白尿的存在与Frymoyer等人（1991）报道的X染色体连锁隐性肾结石区别开来。Dent病中的微球蛋白尿特别涉及β-2-微球蛋白（B2M；109700）、α-1-微球蛋白（AMBP；176870）、视黄醇结合蛋白（RBP；180250）。然而，这些异常尿蛋白的总量并不总是足以产生蛋白质试纸测试阳性。Wrong等（1992）也报道了受影响的女性：一名死于肾钙质沉着症和肾功能衰竭，另一名无症状但有微球蛋白尿，这表明携带者女性可能会出现一些症状。Wrong等人（1992）指出其他患有微球蛋白尿且男性占多数的家庭可能患有Dent病（Buckalew等人，1974；凯里和霍弗，1987；龙等人，1990）。

▼ 测绘

Pook等人（1993）通过对2个Dent病家系（其中包括Dent和Friedman（1964）报道的1个家系）的连锁分析，在染色体Xp11上鉴定出了一个位点。在 1 个家族中，涉及 DXS255 的微缺失允许基因在染色体 Xp11.22 上精细定位到 4-cM 间隔，侧翼为 TFE3（314310）端粒和 DXS988 着丝粒。Pook et al.（1993）指出，X染色体连锁隐性肾结石已被定位到同一区域。

▼ 分子遗传学

Lloyd等人（1996）在患有Dent病的8个英国家庭的受影响成员中发现了CLCN5基因的不同突变（参见例如300008.0001-300008.0004）。

Hoopes et al.（2004）发现，临床诊断为Dent病的32个家庭中有19个（60%）存在CLCN5基因突变。

Tosetto 等人（2009）在 30 名临床怀疑患有 Dent 病的意大利患者中，有 16 名（53%）发现了 CLCN5 基因突变，其中包括 15 种新突变（参见，例如 300008.0014）。大多数错义突变预计发生在涉及 CLCN5 二聚体界面的螺旋区域。几乎所有患者都有低分子量蛋白尿、高钙尿和肾钙质沉着症的经典三联征。

▼ 动物模型

Piwon等人（2000）通过靶向破坏Clcn5基因创建了Dent病小鼠模型。Clcn5 -/- 小鼠由于顶端近端肾小管内吞作用的强烈减少而出现蛋白尿。受体介导的内吞作用和液相内吞作用均受到影响，顶端转运蛋白 NaPi2 和 Nhe3（182307）的内化减慢。然而，在稳定状态下，两种蛋白质都从质膜重新分配到细胞内囊泡。Piwon等（2000）推测这可能是由于管腔甲状旁腺激素（PTH；PTH；PTH）刺激增加所致。168450）受体（见168468）由于观察到PTH的肾小管内吞作用减少。管腔 PTH 浓度的升高也应该刺激 25-羟基维生素 D3 羟基化为活性激素。然而，这会被前体 25-羟基维生素 D3 的尿液损失所抵消。这些相反作用之间的平衡（两者都是近端肾小管内吞作用缺陷的继发性）可能决定是否会出现高钙尿症和肾结石。Piwon et al.（2000）表明CLC5对于近曲小管的有效内吞作用至关重要。CLC5 是第一个在囊泡运输中发挥作用的细胞内氯离子通道。Piwon et al.（2000）认为，他们的小鼠模型强烈表明，参与钙稳态的激素变化以及高磷酸盐尿和低钙尿症是 PTH 和 25-羟基维生素 D3 顶端内吞作用缺陷的间接影响；这可以解释氯离子通道的缺陷如何导致肾结石。

Christensen et al.（2003）测试了Dent病和基因敲除小鼠中CLCN5通道缺失导致的内吞失败是否主要反映了运输缺陷引起的多配体受体巨蛋白（600073）和cubilin（602997）重吸收的丧失。。Clcn5 敲除小鼠肾近曲小管细胞的蛋白质内吞作用受损，表现为（125）I 标记的 β-2-微球蛋白（109700）的摄取大幅减少，但液相示踪剂 FITC-葡聚糖的摄取却没有明显减少；通过注射过氧化物酶减少内体标记，并减少内源性巨蛋白/cubilin配体维生素 D 和视黄醇结合蛋白的标记；尿中出现低分子量蛋白质和选择性cubilin配体转铁蛋白（190000）。近端小管细胞中巨蛋白和cubilin的总体减少及其在刷状缘的选择性丢失被证明。相比之下，限速内吞催化剂Rab5a和Rab7（602298）的总含量不受影响。因此，Clcn5失效引起的蛋白质内吞作用受损主要反映了近端小管细胞中巨蛋白和cubilin的运输缺陷。

▼ 历史

在致病基因被鉴定之前，Frymoyer等人（1991）描述的X染色体连锁隐性肾结石的基因座被认为与Dent病的基因座分开；因此，根据人类基因命名委员会的建议，它们被视为孤立的实体，并分别被赋予符号 NPHL1 和 NPHL2。