粘附 G 蛋白偶联受体 L1；ADGRL1

亲卵蛋白1；LPHN1
不依赖钙的 α-蛇毒素受体 1；CIRL1；CL1
莱克托米丁 2；LEC2
KIAA0821

HGNC 批准的基因符号：ADGRL1

细胞遗传学定位：19p13.12 基因组坐标（GRCh38）：19:14,147,743-14,206,169（来自 NCBI）

▼ 说明

ADGRL1 基因编码 G 蛋白偶联跨膜受体粘附家族的成员。该基因家族的成员在中枢神经系统发育、突触形成、髓鞘形成和免疫中发挥着关键作用（Vitobello 等人总结，2022）。

ADGRL1 被预测为参与调节胞吐作用和突触传递的膜蛋白（Hayflick, 2000）。ADGRL1还可能调节细胞间粘附（Boucard et al., 2014）。

▼ 克隆与表达

通过对从尺寸分级的人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，Nagase 等人（1998）克隆了 ADGRL1，他们将其命名为 KIAA0821。推导的 1,474 个氨基酸的蛋白质与人 ADGRL2（607018）和 ADGRL3（616417）及其大鼠直系同源物具有显着相似性。RT-PCR ELISA 检测到小脑中 KIAA0821 高表达，而在大多数其他成人和胎儿组织以及所检查的特定脑区域中表达要低得多。在成人骨骼肌、胰腺、肝脏和胎儿肝脏中几乎没有检测到表达。

Hayflick（2000）在他的综述中报道了钙非依赖性α-河豚毒素受体（CIRL）家族的成员，包括ADGRL1，具有细胞外S-凝集素（见150570）样结构域，随后是嗅觉素（见605366）结构域、粘蛋白（见 158340）样延伸、质膜附近的半胱氨酸框、7 个紧密间隔的跨膜结构域和短的细胞内尾。半胱氨酸框包括蛋白水解切割位点。

Boucard等人（2014）利用定量RT-PCR发现，小鼠Lphn1在脑中高表达，在肾脏中表达量低得多，在肝脏和心脏中很少或没有表达。mRNA 测序揭示了所有 Latrophilin 家族成员的选择性剪接，涉及编码凝集素和嗅觉素样结构域的区域之间的小外显子。替代外显子编码共有序列 KVEQK。

▼ 基因功能

Boucard等人（2014）利用亲和层析和质谱鉴定大鼠脑蛋白，发现固定化的大鼠Lphn1结合了所有4个teneurins（参见TENM1, 300588）。利用 Tenm2（610119）和 Tenm4（610084），他们发现 tenurins 主要结合 Lphn1 的凝集素结构域。凝集素结构域附近含有 KVEQK 序列的 Lphn1 同种型显示出较低的 teneurin 结合亲和力。Lphn1 还结合大鼠 Flrt3（604808），并且其结合亲和力并未因包含 KVEQK 序列而改变。表达大鼠 Lphn1、Lphn2（ADGRL2）或 Lphn3（ADGRL3）的 HEK293 细胞不聚集，表达 Tenm2 或 Tenm4 的细胞也不聚集。然而，将表达懒虫蛋白的细胞与表达细纤维蛋白的细胞混合会产生表明细胞间粘附的大细胞聚集体。teneurin-latrophilin 相互作用的发生与钙无关。Boucard et al.（2014）得出结论，teneurins 和 latrophilins 形成经典的异嗜性细胞粘附对，并且 latrophilins 中的选择性剪接调节相互作用。

▼ 测绘

Nagase等人（1998）通过辐射杂交分析将KIAA0821基因定位到染色体19。

Hartz（2015）根据ADGRL1序列（GenBank AB020628）与基因组序列（GRCh38）的比对，将ADGRL1基因定位到染色体19p13.3。

▼ 分子遗传学

来自9个无关家庭的10名患有发育迟缓、行为异常和神经精神疾病的患者（DEDBANP；620065），Vitobello 等人（2022）鉴定了 ADGRL1 基因中的杂合突变（参见例如 616416.0001-616416.0005）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并且通过协作努力确定了患者。有 4 个无义变体、1 个移码变体和 4 个错义变体。7 个突变是从头发生的，而 2 个突变是从轻度受影响的父母遗传的。对一些变体的体外功能研究表明，它们引起蛋白质表达、膜定位和细胞内钙信号传导的改变；作者假设单倍体不足是发病机制。

▼ 动物模型

Vitobello 等人（2022）发现，在非允许遗传背景的小鼠中，Adgrl1 纯合缺失会导致胚胎死亡。杂合子 Adgrl1+/- 小鼠表现出神经发育异常，包括运动不协调、翻正反射受损和吸吮不良，导致发育迟缓。有些人出现癫痫发作。具有补偿性和许可性遗传背景的不同小鼠品系中 Adgrl1 的纯合性缺失使得小鼠能够存活。在宽容背景下，Adgrl1 缺失的纯合子小鼠表现出一系列异常行为，最明显的是持续的母性行为，以及较小的父性、由于故意攻击行为而导致的杀婴行为。Vitobello et al.（2022）假设Adgrl1缺失小鼠处于过度警觉状态，分娩时母亲的感觉耐力超负荷，导致她因害怕的刺激（她自己的窝）而经历强烈的痛苦，这表明感觉有缺陷加工。连续分娩没有适应，表明学习受损和认知功能障碍。这些动物还表现出双峰模式的异常社交和性行为，这可能表明双相情感障碍或双峰认知障碍，例如精神分裂症。Adgrl1缺失小鼠在前脉冲抑制（PPI）测试中表现出运动增加和减少、感觉门控受损以及惊吓反应增加。抗精神病药利培酮治疗使 Adgrl1 缺失小鼠的 PPI 从 10% 增加到 45%，而野生型小鼠的 PPI 从 40% 增加到 60%。允许背景下的 Argrl1 缺失小鼠和非允许背景下的杂合 Adgrl1 +/- 小鼠表现出持续的刻板行为，例如自我修饰，特别是在应对压力情况时。Adgrl1缺失小鼠的突触显示，前额叶区域谷氨酸和多巴胺以及神经肌肉接头处乙酰胆碱的自发释放增加。相反，在分离的神经元培养物中 Adgrl1 的缺失会导致突触形成和活动受损。

▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：

.0001 发育迟缓、行为异常和神经精神疾病

ADGRL1、TRP1005ARG

一名 11 岁男孩（个体 1），患有发育迟缓、行为异常和神经精神疾病（DEDBANP；620065），Vitobello et al.（2022）在ADGRL1基因中发现了一个从头杂合的c.3013T-C转换（c.3013T-C, NM_001008701.2），导致trp1005到arg（W1005R）的取代C 端片段跨膜结构域中的保守残基。该突变是通过基于三重组的外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中不存在。体外功能表达研究表明，该突变损害了细胞内钙信号传导，表明功能丧失和单倍体不足。该患者患有发育迟缓、轻度至中度智力障碍、自闭症、多动症、刻板印象、肌张力低下、睡眠障碍和巨头畸形。

.0002 发育迟缓、行为异常和神经精神疾病

ADGRL1、TRP278TER

2个姐妹（家庭3）患有发育迟缓、行为异常和神经精神疾病（DEDBANP；620065），Vitobello et al.（2022）在ADGRL1基因中鉴定出一个杂合的c.834G-A转换（c.834G-A, NM_001008701.2），导致OLF中trp278到ter（W278X）的取代领域。通过外显子组测序发现的突变遗传自轻度受影响的父亲，与常染色体显性遗传一致。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。患者有发育迟缓、肌张力低下、轻度智力障碍和睡眠障碍。一名患有自闭症谱系障碍和多动症；一名患有自闭症谱系障碍和多动症；两人的头都很大，体重都超重，手脚都很小。

.0003 发育迟缓、行为异常和神经精神疾病

ADGRL1、TRP9TER

19岁男性（个体5），发育迟缓、行为异常、神经精神障碍（DEDBANP；620065），Guo et al.（2019）和Vitobello et al.（2022）在ADGRL1基因的外显子2中鉴定出一个从头杂合的c.26G-A转换（c.26G-A, NM_001008701.2），导致N 端结构域中的 trp9-to-ter（Y9X）取代。该突变是通过外显子组测序发现的。体外功能表达研究表明，该突变不产生蛋白质，这与功能丧失和单倍体不足相一致。该患者智商为96，患有自闭症谱系障碍，疑似多动症、适应能力差、学习障碍。

.0004 发育迟缓、行为异常和神经精神疾病

ADGRL1、MET1152THR

一名10岁男孩（个体6），患有发育迟缓、行为异常和神经精神疾病（DEDBANP；620065），Vitobello et al.（2022）在ADGRL1基因中发现了一个从头杂合的c.3455T-C转换（c.3455T-C, NM_001008701.2），导致met1152到thr（M1152T）的取代亲壁蛋白结构域。该突变是通过外显子组测序发现的。体外功能表达研究表明，突变蛋白无法有效递送至细胞表面并损害细胞内钙信号传导。研究结果与功能丧失和单倍体不足相一致。患者有发育迟缓，但智力发育不受影响。他还患有睡眠障碍、身材矮小、面部畸形、关节过度活动、生殖器异常、偏头痛和脑部成像结节性异位。

.0005 发育迟缓、行为异常和神经精神疾病

ADGRL1、SER1164PHE

一名 13 岁女孩（个体 7），患有发育迟缓、行为异常和神经精神疾病（DEDBANP；620065），Vitobello et al.（2022）在ADGRL1基因中发现了一个从头杂合的c.3491C-T转换（c.3491C-T, NM_001008701.2），导致ser1164到phe（S1164F）的取代亲壁蛋白结构域。该突变是通过外显子组测序发现的。体外功能表达研究表明，突变蛋白无法有效递送至细胞表面并损害细胞内钙信号传导。研究结果与功能丧失和单倍体不足相一致。患者发育迟缓，智商74，多动症，癫痫，睡眠障碍，面容畸形。