细胞通信网络因子 6; CCN6

WNT1-诱导信号通路蛋白 3; WISP3

HGNC 批准的基因符号：CCN6

细胞遗传学定位：6q21 基因组坐标（GRCh38）：6:112,052,813-112,069,686（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Pennica等（1998）克隆并鉴定了Wnt信号通路下游与恶性转化相关的3个基因：WISP1（603398）、WISP2（603399）和WISP3。WISP3 cDNA 编码 354 个氨基酸的蛋白质。作者发现 WISP1 和 WISP3 在结肠肿瘤中过度表达，而 WISP2 表达减少。

▼ 基因功能

Miller 和 Sen（2007）利用小干扰 RNA 表明，人软骨细胞系中 WISP3 表达的减少会增加细胞活性氧（ROS）的数量。相反，用可溶性 WISP3 处理软骨细胞或人脐静脉内皮细胞会降低 ROS 水平。WISP3 中两个与疾病相关的突变，cys78 突变为 arg（C78R；603400.0004）和trp331至ter（W331X; 603400.0002），与高细胞ROS水平相关。Miller和Sen（2007）得出结论，WISP3调节细胞ROS的积累。

Nakamura et al.（2007）发现Wisp3的过度表达抑制了斑马鱼发育过程中的BMP（见112264）和WNT（见164820）信号传导。斑马鱼和人 WISP3 通过分别与 BMP 和 WNT 辅助受体 LRP6（603507）和 frizzled（参见 603408）结合来抑制哺乳动物细胞中的 BMP 和 WNT 信号传导。WISP3伴进行性假类风湿性发育不良（PPD；208230）引起的突变降低了这些测定中的活性。在发育中的斑马鱼中，吗啡啉介导的 Wisp3 表达抑制会影响咽软骨的大小和形状。Nakamura et al.（2007）得出结论，BMP 和/或 WNT 信号传导失调会导致患有 PPD 的人类软骨衰竭。

▼ 测绘

Pennica et al.（1998）利用放射杂交图谱将WISP3基因定位到6q22-q23，距离结缔组织生长因子（CTGF）近端约18 Mb；121009）在6q23.1和23 Mb接近MYB（189990）在6q22。

▼ 分子遗传学

WISP3 是 CCN（CTGF、CYR61（602369）和 NOV（164958））基因家族的成员，编码富含半胱氨酸的分泌蛋白，在细胞生长和分化中发挥作用（Bork，1993）。不同CCN家族成员的表达和功能的细胞特异性和组织特异性差异表明它们具有非冗余的作用。Hurvitz et al.（1999）利用位置候选方法发现WISP3基因突变与常染色体隐性遗传性骨骼疾病进行性假类风湿性关节病（PPRD；PPRD）有关。208230）。患有这种疾病的患者在幼儿期没有症状。疾病的体征和症状通常在 3 至 8 岁之间出现。从临床和放射学角度来看，随着年龄的增长，患者会经历持续的软骨损失和破坏性的骨骼变化，在某些情况下，需要在生命的第三个十年进行关节置换手术。尚未报道这种疾病的骨骼外表现。软骨似乎是主要受影响的组织，在 Spranger 等人（1983）研究的 1 名患者中，髂嵴活检显示软骨细胞巢异常，生长区正常细胞柱状组织丧失。Hurvitz等人（1999）在无关的受影响个体中鉴定出WISP3基因的9种不同突变，表明该基因对于正常的产后骨骼生长和软骨稳态至关重要。在发现的 9 个突变中，来自意大利、法国和美国的患者中的突变呈复合杂合状态；沙特阿拉伯、约旦和伊朗的人均处于纯合状态，反映了不同人群近亲结婚频率的差异。

▼ 等位基因变异体（11个选例）：

.0001 进行性假性类风湿关节病

CCN6、CYS145TYR

意大利一个患有进行性假类风湿性关节病（PPRD；208230），Hurvitz et al.（1999）发现WISP3基因第434位核苷酸处存在G-to-A转变的复合杂合性，导致cys145-to-tyr（C145Y）取代，以及G-to-A转变在WISP3基因的第993位核苷酸处，导致trp331-to-ter取代（W331X; 603400.0002）。

.0002 进行性假性类风湿关节病

CCN6、TRP331TER

讨论一个进行性假类风湿性关节病（PPRD）家系中发现的复合杂合状态的WISP3基因trp331-to-ter（W331X）突变；Hurvitz 等人（1999），参见 603400.0001（208230）。

.0003 进行性假性类风湿关节病

CCN6、CYS52TER

一个患有进行性假类风湿性关节病（PPRD；Hurvitz et al.（1999）发现CCN6基因第156位核苷酸处存在C-A颠换的复合杂合性，导致cys52-to-ter（C52X）取代，以及T-to-C转变在WISP3基因的232位核苷酸处，导致cys78-to-arg取代（C78R; 603400.0004）。

.0004 进行性假性类风湿关节病

CCN6、CYS78ARG

讨论一个进行性假类风湿性关节病（PPRD）家系中发现的复合杂合状态的WISP3基因cys78-to-arg（C78R）突变；Hurvitz 等人（1999），参见 603400.0003（208230）。

.0005 进行性假性类风湿关节病

CCN6，1-BP DEL，246A

沙特阿拉伯的2个家庭和约旦的1个家庭患有进行性假类风湿性关节病（PPRD；208230），Hurvitz et al.（1999）发现WISP3基因第246位核苷酸处的1-bp缺失存在纯合性，导致第82号残基后发生移码，下游有21个残基终止。

.0006 进行性假性类风湿关节病

CCN6、IVS1DS、1-BP INS、+2T

来自约旦的一个患有进行性假类风湿性关节病（PPRD；208230），Hurvitz 等人（1999）发现了改变的内含子 1 剪接供体位点的纯合性，即在第二个核苷酸处插入 T。

.0007 进行性假性类风湿关节病

CCN6、2-BP 惯导系统、863AC

来自美国的一个患有进行性假类风湿性关节病（PPRD；Hurvitz et al.（1999）在WISP3基因中发现了复合杂合突变：第863位核苷酸处插入2-bp，导致第288位残基发生移码，下游24个残基终止，以及第43位核苷酸处2-bp缺失（43_44delGC；603400.0008），导致在残基 15 处发生移码，并在下游 15 个残基处终止。

.0008 进行性假性类风湿关节病

CCN6、2-BP DEL、43GC

讨论一个进行性假类风湿性关节病（PPRD）家系中发现的复合杂合状态的WISP3基因2-bp缺失（43_44delGC）；208230），Hurvitz 等人（1999），参见 603400.0007。

.0009 进行性假性类风湿关节病

CCN6、2-BP DEL、866AG

来自伊朗的一个患有进行性假类风湿性关节病（PPRD；Hurvitz et al.（1999）发现WISP3基因第866位核苷酸处的2-bp缺失存在纯合性，导致第289位残基发生移码，并在下游11个残基处终止。

.0010 进行性假性类风湿关节病

CCN6、SER334PRO

一个患有进行性假类风湿性关节病（PPRD；208230），Liao et al.（2004）在WISP3基因中发现了T到C的转变，将密码子334从TCT（ser）变为CCT（pro）（S334P）。

.0011 进行性假性类风湿关节病

CCN6，1-BP DEL，855T

一个患有进行性假类风湿性关节病（PPRD；208230），Liao et al.（2004）在WISP3基因中发现了一个1-bp缺失（855delT），导致移码。