血色沉着病, 新生儿
NH
NHC
先天性同种免疫性肝炎
新生儿肝炎，前
巨细胞肝炎，前
▼ 说明
新生儿血色病（NH）的特点是新生儿期肝功能衰竭和肝脏重度铁染色。此外，肝外组织，包括心脏和胰腺也有明显的铁沉积（Driscoll等，1988）。
Whitington（2007）推测，某些新生儿血色素沉着病是由母体针对胎儿肝脏的同种免疫引起的，因此并不代表遗传性孟德尔疾病。其他原因可能是代谢性疾病或围产期感染造成的。他特别评论说，这种疾病与属于遗传性血色素沉着病分类的遗传性肝病家族无关（参见例如235200）。Whitington（2007）提出了“先天性同种免疫性肝炎”这一术语。
过去，这种疾病被笼统地称为“新生儿肝炎”和“巨细胞肝炎”，这是肝脏的病理结果，代表对各种损伤的常见反应，包括胆汁淤积性疾病和感染等（法瓦兹等，1975；尼斯利等人，1987；凯利等人，2001）。
▼ 临床特征
Knisely 等人（1987）回顾了新生儿血色素沉着症的病例报告，应用严格的标准如下： 临床病程进展迅速，在子宫内或新生儿早期死亡；多个部位的组织铁沉积增加，特别是肝脏、胰腺、心脏和内分泌腺，而肝外网状内皮系统相对不受影响；没有证据表明存在溶血性疾病、含铁血黄素沉着症相关综合征或输血导致的外源性铁超负荷。Knisely等人（1987）报道的1例患者的父母均具有高水平的血清铁和总铁结合能力。Knisely 等人（1987）得出的结论是，现有数据反驳了新生儿血色素沉着症是由原发性胎盘铁吸收过多引起的观点。经常观察到出血素质。作者认为，由于肝脏病理学发现，新生儿血色素沉着症是导致常被称为巨细胞肝炎的异质性疾病的几种实体之一。
Driscoll等（1988）报告了2个家庭的4例NH。所有患者均在出生时就诊，临床病程的特点是低血糖、出血素质和致命的肾功能衰竭和肝功能衰竭。尸检显示肝纤维化，肝细胞、胰腺腺泡细胞和心肌中的铁分布具有独特的模式。在 1 个家庭中，父母双方的血清铁、铁结合能力、转铁蛋白和铁蛋白水平均正常，但肝功能测试持续异常，作者认为这与杂合状态的轻度表达一致。在同一家庭中，父母及其 1 名婴儿均不具有与遗传性血色素沉着症相关的 HLA 类型（235200）。Driscoll等（1988）得出结论，NH是一种常染色体隐性遗传病，并推测表达的母体杂合性和胎儿纯合性的结合增强了铁穿过胎盘的转运，导致某些胎儿组织中铁沉积显着增加。作者指出，其临床过程和病理结果与Zellweger综合征（见214100）、遗传性酪氨酸血症（276700）和妖精症（246200）不同，其中还可见肝铁铁质沉着症。
Dalhoj 等人（1990）对 Kler 和 Olesen（1956）报告的一个丹麦家庭进行了 30 年的随访，其中 9 名同胞中有 6 名因这种疾病在子宫内或新生儿中死亡。在父母或幸存的同胞中没有发现遗传性血色病或其他铁储存疾病的证据。新生儿血色素沉着症也是新生儿红斑狼疮综合征的一部分，与母体抗 Ro/SS-A（109092）和抗 Ro/SS-B（109090）自身抗体有关。
Moerman等（1990）报道了4例新生儿血色素沉着症，表现为暴发性肝衰竭。尸检显示肝细胞铁沉积过多，弥漫性肝硬化、肝细胞坏死、胆汁淤积、巨细胞转化。在脾脏、淋巴结或骨髓的肝外单核吞噬细胞中未检测到含铁血黄素。胎儿肝病在妊娠中期晚期发病，表现为严重的全低蛋白血症伴非免疫性水肿。新生儿有明显的高胆红素血症和出血素质。
Kelly等（2001）报道了27个家庭的40名新生儿血色病婴儿。最常见的症状是黄疸、低血糖和肝功能衰竭。实验室研究显示高血清铁蛋白和高转铁蛋白饱和度（80-90%）。部分患者尸检显示肝硬化纤维化、巨细胞转化、肝细胞内明显铁沉积、肝细胞坏死伴胆汁淤积，以及心肌、胰腺泡细胞和肾小管内广泛铁沉积。截至报告发布时，已有 30 名患者死亡。
Shneider等（1994）和Siafakas等（1997）报道了总共5例患有δ-4-3-氧化类固醇5-β-还原酶缺乏症的婴儿（235555），同时患有新生儿血色素沉着症。
Whitington（2007）在对新生儿血色素沉着症的详细回顾中指出，肝脏疾病通常在出生后数小时内就很明显，并且是新生儿肝功能衰竭最常见的原因之一。在极少数情况下，肝脏疾病的病程较长，并在出生后数天至数周内显现。在生育过 NH 婴儿的女性妊娠史中，妊娠中期和晚期胎儿流产也很常见。大多数受影响的活产婴儿表现出胎儿损伤的证据，例如宫内生长受限和羊水过少，早产也很常见。临床特征包括低血糖、明显凝血障碍、低白蛋白血症和水肿（伴或不伴腹水）、少尿、黄疸以及血清结合胆红素和非结合胆红素升高。病理学显示严重的肝损伤，其程度与其他形式的血色素沉着症所见的程度不成比例。存在肝硬化和纤维化，特别是在小叶和中央静脉周围，以及粗颗粒铁质沉着症。可能存在再生结节。在某些情况下，几乎没有肝细胞残留。残留和/或再生的肝细胞可能表现出巨细胞或假腺泡转化，伴有胆小管栓塞。铁沉积症可能会影响肝脏以外的几种组织。严重 NH 的预后通常很差，平均预期寿命为数天至数周。受影响女性的后代复发的风险非常高。
▼ 遗传
Fienberg（1960）报道了2对患有围产期特发性血色病伴巨细胞肝炎的男性同胞，Laurendeau等（1961）观察到了2名患病的姐妹，两份报告均提示常染色体隐性遗传。
Schoenlebe et al.（1993）报告了一项经验，表明新生儿血色素沉着症，也称为围产期血色素沉着症或新生儿铁储存病，可能作为新生儿红斑狼疮综合征的一部分发生（见152700），与母体抗Ro/SSA相关（见109092） ）和抗La/SSB（109090）自身抗体。他们报道了一名患有新生儿血色病的 6 周大女孩，她的母亲患有与干燥综合征相关的自身抗体（见 270150）；一名年龄较大的孩子患有先天性心脏传导阻滞。
Verloes et al.（1996）报道了2个家庭，其中一半同胞观察到新生儿血色素沉着病。在第一个家庭中，连续有两个女孩由不同的父亲出生。在第二个家庭中，受影响的兄弟姐妹之后是捐赠授精后出生的受影响的同父异母兄弟。这些观察结果以及之前描述的两名受影响的同父异母姐妹的摘要，重新引发了关于新生儿血色素沉着病遗传的争论，并表明母体因素是造成这一现象的原因。Verloes et al.（1996）将典型 NH 的家族性病例报告制成表格，并指出从未提及父母的近亲关系。
Kelly等人（2001）研究了来自27个新生儿血色素沉着症家庭的40名婴儿。四个家系有明确证据表明新生儿血色病与母体感染有关，包括柯萨奇病毒、大肠杆菌菌血症和念珠菌病、金黄色葡萄球菌、单纯疱疹病毒和念珠菌病。1 个家系显示母体抗核因子和核糖核蛋白抗体向受影响的婴儿遗传，2 个家系显示母体半同胞中可能存在母系遗传疾病。14 个谱系包括受影响和未受影响的婴儿，一个谱系中所有 4 名婴儿均受到近亲结婚但健康的父母所生。作者认为，这 14 个家谱至少在某些家族中支持这种疾病的常染色体隐性遗传。
▼ 发病机制
Whitington（2007）和Whitington and Kelly（2008）提出的证据表明，新生儿血色素沉着症是一种妊娠性疾病，胎儿肝损伤导致新生儿出现该表型。在指示病例后，人类同胞中该疾病的复发率为 60% 至 80%，表明母体对胎儿肝脏具有同种免疫。初步研究发现，如果给怀孕的小鼠注射人类 IgG（来自婴儿患有 NH 的母亲的人 IgG），其幼仔会出现广泛的肝损伤和肝坏死。
▼ 临床管理
基于新生儿血色病由母体同种免疫引起的假设，Whitington 和 Kelly（2008）用 IV Ig 治疗了 48 名有受影响胎儿病史的妇女。这些妇女的妊娠史表明，新生儿血色病发生的风险很高：92%的高危妊娠导致胎儿宫内死亡、新生儿死亡或需要移植的肝衰竭。相比之下，使用 IV Ig 妊娠治疗时，53 例高危妊娠导致 3 例失败，52 名婴儿仅通过药物治疗就完好无损地存活下来。3 次故障中有 2 次与 NH 无关；其余病例失访。Whitington和Kelly（2008）的结论是，大多数新生儿血色素沉着症是由妊娠同种免疫性疾病引起的，妊娠期间大剂量静脉注射Ig治疗可以显着减少高危妊娠中严重新生儿血色素沉着症的发生。
▼ 分子遗传学
排除研究
Hardy等人（1990）寻找新生儿血色素沉着症中HLA I类区域和直接参与铁代谢的3个位点（H-和L-脱铁蛋白以及转铁蛋白受体）发生重大重排或缺失的证据。在总共 13 个家族的 10 名受影响先证者和 26 名一级亲属中，他们没有发现所研究基因发生重大重排或缺失的证据，也没有发现新生儿血色素沉着症与 HLA 血清型之间存在联系的证据。Hardy等人（1990）得出结论，虽然遗传性血色病和新生儿血色病的铁负荷模式相似，但它们在遗传上并不相关。
Kelly等（2001）对几个新生儿血色病家系进行了β-2微球蛋白基因（109700）、HFE基因（613609）、血红素加氧酶-1和-2基因（141250）的分子分析；141251），并且没有发现这些基因中任何与疾病表型分离的致病性突变的证据。
