起始结构域蛋白 7; STARD7
妊娠滋养细胞肿瘤蛋白 1；GTT1
HGNC 批准的基因符号：STARD7
细胞遗传学定位：2q11.2 基因组坐标（GRCh38）：2:96,184,859-96,208,827（来自 NCBI）
▼ 说明
STARD7属于STARD2（PCTP；606055）类固醇生成急性调节蛋白相关脂质转移（START）结构域蛋白亚家族。这些蛋白质在细胞内膜之间转移磷脂（Yang et al., 2015 总结）。
▼ 克隆与表达
Durand等（2004）通过筛选胎盘和HeLa细胞cDNA文库，克隆了STARD7，他们将其命名为GTT1。推导的 295 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 34.7 kD。它与 PCTP 具有序列相似性，并包含保守的 START 结构域和多个潜在的磷酸化位点。Northern 印迹和 RT-PCR 分析显示，3.5 kb 转录物在胎盘绒毛膜癌细胞系中表达最高，而在正常早期胎盘和葡萄胎细胞系中表达较低。在肿瘤细胞系中检测到可变表达。数据库分析揭示了几种潜在的剪接变体。
通过数据库分析，Horibata和Sugimoto（2010）鉴定出了全长的人类STARD7，他们将其命名为STARD7-I。与之前鉴定的 STARD7 亚型（作者称为 STARD7-II）相比，STARD7-I 多了 75 个 N 端氨基酸，包括线粒体靶向信号（MTS）。STARD7-I 的分子量估计为 43.1 kD。脉冲追踪实验表明，在胞质核糖体中翻译的 STARD7-I 被导入线粒体，然后裂解 MTS，产生与 STARD7-II 无法区分的 33 kD 成熟形式。免疫荧光和分级分析表明，STARD7-I 定位于线粒体和细胞质，而 STARD7-II 定位于细胞质。
Yang等人（2017）利用Western blot分析表明，在BEAS-2B人细支气管上皮细胞中，STARD7-I靶向线粒体，N端75个氨基酸肽被切割，生成STARD7-II。
Horibata et al.（2017）在 STARD7-1 中紧接着 MTS 后发现了一个跨膜（TM）结构域。STARD7-1通过TM结构域锚定在线粒体外膜（OMM）上，但TM结构域对于定位到细胞质也很重要。MTS 和 TM 结构域足以将 STARD7-1 锚定到 OMM 上，但不足以将其释放到细胞质中。膜整合对于 STARD7-1 促进磷脂酰胆碱（PC）转移至线粒体至关重要。质谱分析表明，STARD7 通过 2 个孤立的蛋白水解步骤被切割两次，产生成熟形式。
Saita等人（2018）发现STARD7同时定位于线粒体的胞质和膜间隙（IMS），但它并不像之前报道的那样锚定于OMM。STARD7是PARL（607858）的底物，调控STARD7的双重定位。在胞质核糖体上合成后，STARD7 前体首先被输入线粒体，然后再重新分布到胞质中。STARD7前体在其MTS和TM结构域内分别被MPP（603131）和PARL切割，形成成熟蛋白。成熟的 STARD7 保留在线粒体 IMS 中以完成导入，并且不释放到细胞质中。相反，在输入过程中，PARL 介导的 STARD7 在线粒体内膜上的加工与 STARD7 TM 结构域侧翼的带负电荷的氨基酸相结合，允许将成熟 STARD7 的一部分释放到细胞质中。TIMM23（605034）也促进了 STARD7 定位到线粒体，因为 TIMM23 的消耗促进了 STARD7 释放到细胞质中。
▼ 基因功能
Horibata and Sugimoto（2010）表明STARTD7-I是PC特异性脂质转运蛋白，促进PC转运至线粒体。
Horibata et al.（2016）发现，Stard7减少或缺失会降低HEPA-1细胞中Mtco1（516030）的水平，损害线粒体呼吸，改变线粒体PC含量和组成，降低ATP含量和生长速率。这些缺陷可以通过 Stard7 的外源表达来弥补。此外，Stard7 的缺失减少了线粒体重超复合物的形成并改变了线粒体形态。
Yang等（2017）发现BEAS-2B细胞中STARD7的敲低产生过多的活性氧并引起线粒体DNA损伤，导致线粒体结构和功能改变以及上皮屏障通透性增加。
Saita等人（2018）对STARD7缺陷的HeLa细胞进行了表征，发现STARD7在IMS中充当线粒体内脂质转移蛋白，以确保PC在内膜中的积累。STARD7 定位到 IMS 对于保留线粒体的这种功能是必要且充分的。
▼ 基因结构
Durand et al.（2004）确定STARD7基因至少包含9个外显子，跨度近30 kb。
▼ 测绘
Durand等（2004）通过基因组序列分析，将STARD7基因定位到染色体2p12-p11.2。然而，Gross（2015）根据STARD7序列（GenBank BC007894）与基因组序列（GRCh38）的比对，将STARD7基因定位到染色体2q11.2。
▼ 分子遗传学
来自22个无关家庭的158名患有家族性成人肌阵挛性癫痫-2（FAME2；607876），Corbett et al.（2019）在STARD7基因（616712.0001）的内含子1中发现了杂合的5-bp重复扩展（ATTTC）n。除了插入异常（ATTTC）n 重复之外，受影响的个体还存在内源性（ATTTT）n 重复的可变扩展，作者指出，这在其他形式的 FAME 中也有类似的分子发现。扩增重复最初是使用重复扩增检测技术来评估来自3个先前报道的大FAME家族的全基因组测序数据，这些家族显示出与染色体2q的连锁（家族1由Crompton等人报道，2012年，家族3由Suppa等人报道） ., 2009, 以及 Saint-Martin 等人报道的家族 19, 2008）。然后，作者使用特异性重复引物 PCR（RP-PCR），在来自另外 19 个家族的受影响个体中鉴定出了扩展的（ATTTC）n 重复。在约 100 个对照 DNA 样本中未发现（ATTTC）n 重复扩增。在所有 158 名（ATTTC）n 扩增检测呈阳性的个体中，内源性（ATTTT）n 重复序列的启动仅从内源重复序列的端粒末端成功。无法确定所有患者的重复次数，但对 2 名不相关患者的长读长测序表明重复大小存在体细胞差异。该队列包括2个先前被鉴定为ADRA2B基因具有ins/del变异的家庭（104260.0001）（Guerrini et al., 2001；De Fusco et al., 2014），表明 ADRA2B 变异等位基因不是致病原因。对家族 1 的 4 个成纤维细胞系的分析显示，与对照相比，STARD7 mRNA 或蛋白质表达没有差异，来自 2 个家族的患者来源的成纤维细胞的 RNA-seq 数据显示，受影响和未受影响个体之间的 STARD7 基因表达没有显着差异。作者推测疾病机制可能与 RNA 毒性有关。
▼ 动物模型
Yang et al.（2015）发现大多数纯合的Stard7 -/- 小鼠都会出现胚胎致死现象。幸存的 Stard7 -/- 雄性不育，但幸存的雄性和雌性具有正常的预期寿命。杂合子 Stard7 +/- 小鼠在卵清蛋白致敏后出现 Th2 介导的肺部炎症增加、粘液细胞化生、气道高反应性和特异性 IgE。致敏的 Stard7 +/- 小鼠还表现出肺上皮通透性增加和促炎树突状细胞活化，这可以在转移到野生型小鼠时赋予表型。肺部过敏反应的增强伴随着自发性特应性皮炎的年龄依赖性发展。Yang et al.（2015）提出STARD7是暴露于环境的组织中保护途径的一个组成部分。
Yang等（2017）发现，小鼠肺气道上皮细胞中Stard7的靶向缺失改变了线粒体的结构和功能，导致上皮屏障完整性改变。
▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：
.0001 癫痫，家族性成人肌阵挛，2
STARD7,（ATTTC）n重复扩展
来自22个无关家庭的158名患有家族性成人肌阵挛性癫痫-2（FAME2；607876），Corbett et al.（2019）在STARD7基因的内含子1中发现了一个杂合的5-bp重复扩展（ATTTC）n。受影响的个体除了插入异常的（ATTTC）n重复序列外，还存在内源性（ATTTT）n重复序列的可变扩增。扩展重复最初是使用重复扩展检测技术来评估来自 3 个先前报告的显示与染色体 2q 连锁的大 FAME 家族的全基因组测序数据而确定的。然后，作者使用特异性重复引物 PCR（RP-PCR），在来自另外 19 个家族的受影响个体中鉴定出了扩展的（ATTTC）n 重复。在约 100 个对照 DNA 样本中未发现（ATTTC）n 重复扩增。对家族 1 的 4 个成纤维细胞系的分析显示，与对照相比，STARD7 mRNA 或蛋白质表达没有差异，来自 2 个家族的患者来源的成纤维细胞的 RNA-seq 数据显示，受影响和未受影响个体之间的 STARD7 基因表达没有显着差异。作者推测疾病机制可能与 RNA 毒性有关。
