癫痫，家族性成人肌阵挛，3；FAME3
皮质肌阵挛性震颤伴癫痫，家族性，3；FCMTE3
此处使用数字符号（#）是因为有证据表明家族性成人肌阵挛性癫痫-3（FAME3）是由染色体上MARCHF6基因（613297）内含子1的杂合5-bp（TTTCA）n重复扩增引起的5p15。
▼ 说明
家族性成人肌阵挛性癫痫3型（FAME3）是一种常染色体显性遗传性神经系统疾病，以皮质震颤起病为特征，主要影响手和声音，年龄在10岁至40岁之间，以成人发病更为常见。大多数受影响的个体会出现全身性强直阵挛性癫痫发作；有些人可能会出现部分性癫痫发作或失神性癫痫发作。该疾病是非进行性或缓慢进展的，大多数患者对抗癫痫药物有反应（Florian 等人，2019 年总结）。
有关家族性成人肌阵挛性癫痫的表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 FAME1（601068）。
▼ 临床特征
Van Rootselaar等（2002）报道了一个荷兰大家庭，其中13名成员患有以常染色体显性遗传模式遗传的皮质震颤和癫痫。类似特发性震颤的颤抖运动首次在 12 岁至 45 岁之间被发现。全身强直阵挛发作和肌阵挛发作在 20 至 63 岁之间开始，通常在震颤之后。症状进展和严重程度从轻微到严重不等。一些受影响的家庭成员患有认知障碍，伴有短期记忆丧失和注意力缺陷。没有锥体或小脑体征，电生理学研究表明皮质过度兴奋。某些抗癫痫药物是有用的。连锁分析排除了 8q23 上的基因座。van Rootselaar 等人（2002）报道的一位 68 岁荷兰妇女的尸检结果显示，van Rootselaar 等人（2004）发现小脑变性，伴有神经元损失、浦肯野细胞树突树损失和神经胶质增生。患者自35岁起出现进行性不规则四肢颤抖，自38岁起出现肌阵挛和全身强直阵挛性癫痫发作。68岁时，她出现记忆缺陷、反射亢进、动作性震颤、肌阵挛和顽固性癫痫发作。
Van Rootselaar 等人（2017）报道了 van Rootselaar 等人（2002）报道的荷兰大家庭的后续情况。与小脑病理学相比，一些患者还存在眼球运动异常，包括悲观眼球震颤、平滑追踪减少和低度扫视。3 名患者的尸检显示小脑变性、树突树缺失以及浦肯野细胞异常的体细胞出芽。
Depienne et al.（2010）报道了一个法国大家庭，其中 16 人患有肌阵挛性癫痫。Magnin 等人（2009）也报道了该家族。大多数患者在二三十岁成年时发病，但有 1 名男孩在 10 岁时出现皮质肌阵挛。5 名患者出现皮质肌阵挛，5 名患者出现癫痫发作，6 名患者同时出现这两种情况。其中两人仅有皮质肌阵挛，没有癫痫发作。在 14 例癫痫发作中，11 例为全身性强直阵挛性癫痫发作，3 例仅有局灶性癫痫发作，其特征为幻视或短暂意识丧失。5 例患者符合皮质肌阵挛的电生理学标准：脑电图上阵发性多尖峰和波活动、光敏性、体感诱发电位皮质成分增大、长环反射（C 反射）增强和肌阵挛性抽搐之前的皮质瞬变记录。运动、不平坦的地面、光线和低血糖都会导致发作。所有患者均对治疗有反应。7 名患者年龄超过 60 ，均患有严重的上肢和下肢肌阵挛，导致 6 名患者出现行走障碍。无一例存在智力低下或认知障碍。
Florian 等人（2019）用 FAME3 分别鉴定了另外 2 个法国和德国血统的家族。临床特征与之前报道的患者相似，尽管一些受影响的个体在皮质震颤之前就出现了癫痫发作。
▼ 遗传
Magnin et al.（2009）和Depienne et al.（2010）报道的FAME3家族遗传模式与常染色体显性遗传一致。
▼ 测绘
Depienne et al.（2010）通过对法国皮质肌阵挛性癫痫大家系进行全基因组连锁分析，发现D5S580和D5S2096之间的染色体5p15.31-p15.1上有一个9.31-Mb的区域存在连锁（多点lod评分为3.66）。两名无症状的家庭成员也共享该区域。D5S486 和 D5S1380 的最高 2 点 lod 分数分别为 6.3 和 6.2。测序排除了SEMA5A（609297）和CTNND2（604275）基因编码区的突变。
▼ 分子遗传学
在 2 个不相关的多代法国大家庭（家庭 1 和 2，家庭 1 先前由 Magnin 等人，2009 年报告）的多个受影响成员中，一个荷兰家庭（家庭 3，先前由 van Rootselaar 等人，2002 年报告），以及Florian等人（2019）在一个具有FAME3的德国家族（家族4）中鉴定出MARCHF6基因（613297.0001）内含子1中存在杂合TTTCA（n）重复扩增。这种突变是通过对患者细胞的重复扩增进行特异性分析而发现的，它与家族中的疾病分开。重复引物（RP）-PCR分析证实其结构为5-prime-（TTTTA）n（TTTCA）n-3-prime。对83个欧洲对照的分析表明，（TTTTA）n重复序列是一个多态性微卫星，TTTTA重复序列的数量在9~20之间；在对照中从未观察到含有 TTTCA 基序的重复序列，表明 TTTCA 重复序列是扩增的致病部分。对来自 6 名患者的细胞中该区域的详细测序检测到扩展范围从 3.34 kb 到 14.07 kb，包含 791 到 1,035 个重复，尽管存在与体细胞扩展一致的极端变异性。这些体细胞扩张与基因组微重排相关，更大的扩张与更多的微重排相关。TTTCA 扩张大小与患者癫痫发作年龄之间也存在负相关。与对照组相比，患者细胞的 MARCHF6 RNA 或蛋白质表达没有表现出任何差异，并且含有内含子 1 的 RNA 水平也没有差异，因此排除了这些细胞中携带扩增的异常剪接 mRNA 的大量积累。对 2 个法国家族（其中 1 个由 Magnin 等人（2009）和 Depienne 等人（2010）报道）的单倍型分析表明，大约 5,060 年前与共同祖先存在创始人效应。
▼ 历史
在van Rootselaar等人（2002）最初报道的荷兰FAME大家族的受影响成员中，van Rootselaar等人（2017）在CTNND2基因（604275）的高度保守残基处鉴定出杂合错义Q1044K错义变体。该变异是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离。在 1000 基因组计划、外显子组测序计划、ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该基因。在培养的小鼠皮层神经元中敲除 Ctnnd2 基因会导致神经突生长增加，而 Q1044K 变体无法挽救这种情况。这些发现让人想起一些患者死后发现的小脑变化。在该家族受影响的成员中，Florian 等人（2019）在 MARCHF6 基因（613297.0001）中发现了杂合重复扩增，表明 MARCHF6 变异是导致该疾病的原因。
