溶质载体家族35（UDP-葡萄糖醛酸/UDP-N-乙酰半乳糖胺双转运蛋白），成员D1；SLC35D1

UDP-半乳糖转运蛋白相关 7; UGTREL7
KIAA0260

HGNC 批准的基因符号：SLC35D1

细胞遗传学定位：1p31.3 基因组坐标（GRCh38）：1:66,972,976-67,054,148（来自 NCBI）

▼ 说明

细胞糖复合物的糖基化发生在内质网（ER）和高尔基体区室中，需要通过特定转运蛋白将核苷酸糖从细胞质转运到内质网和高尔基体的腔中。SLC35D1是一种核苷酸糖转运蛋白，定位于内质网并转运UDP-葡萄糖醛酸和UDP-N-乙酰半乳糖胺（Muraoka et al., 2001）。

▼ 克隆与表达

通过对从尺寸分级的未成熟骨髓细胞系 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，Nagase 等人（1996）克隆了 SLC35D1，他们将其命名为 KIAA0260。推导的 383 个氨基酸蛋白质包含推定的跨膜结构域。Northern印迹分析检测到肝脏中表达最高，脑中表达最低，所有其他组织和细胞系中表达中等。

Muraoka等人（2001）通过在EST数据库中搜索与UGTREL1（SLC35B1）相似的序列，鉴定出了SLC35D1，他们将其命名为UGTREL7。推导的蛋白质含有355个氨基酸。Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到 7.0-kb 的转录物。当在中国仓鼠卵巢细胞中表达时，SLC35D1 与 ER 标记蛋白共定位，但不与高尔基体标记蛋白共定位。

▼ 测绘

Nagase等（1996）通过辐射杂交分析将SLC35D1基因定位到染色体1。Muraoka等（2001）通过FISH将该基因定位到染色体1p32-p31。

▼ 基因功能

Muraoka等人（2001）通过在酵母中异源表达，表明SLC35D1将UDP-葡萄糖醛酸和UDP-N-乙酰半乳糖胺从细胞质转移到微粒体膜囊泡中，但不转移其他核苷酸糖。两种底物的传输动力学不同。基于SLC35D1的底物特异性及其在内质网中的定位，Muraoka等人（2001）提出SLC35D1可能参与葡萄糖醛酸化和/或硫酸软骨素的生物合成。

▼ 分子遗传学

Slc35d1 -/- 小鼠的骨骼和组织学表现与 Schneckenbecken 发育不良（SHNKND; 269250）表型促使 Hiraoka 等人（2007）在 Schneckenbecken 发育不良患者中寻找 SLC35D1 突变。他们在 2 名患者中发现了突变。1例患者为近亲结婚产物，1碱基对缺失纯合（610804.0001）；另一名患者是无义和剪接位点突变的复合杂合子（610804.0002；610804.0003）。预计所有 3 个突变都会产生截短的蛋白质。

Furuichi et al.（2009）分析了5例无关的Schneckenbecken发育不良患者的SLC35D1基因，发现其中3例存在纯合或复合杂合突变（分别为610804.0004-610804.0007）；其余 2 名患者或 15 名患有其他严重脊柱发育不良的不相关患者中未发现 SLC35D1 突变。

▼ 动物模型

Hiraoka et al.（2007）生成了一个Slc35d1-knockout小鼠模型。Slc35d1 -/- 小鼠无法在新生儿期存活；他们的头臀长度缩短，四肢极短。其他外部表型特征包括短鼻子、突出的舌头、狭窄的胸部和突出的腹部。骨骼标本显示颅面骨发育不全，椎骨扁平，髂骨纵向短，长骨极短。与缩短的肢体长度一致，在性交后 15.5 天（dpc）Slc35d1 -/- 小鼠中，骨骺软骨的增殖区（根据 BrdU 掺入定义）大大减少。Slc35d1 表达在野生型交配后 15.5 天小鼠的增殖区强烈，但在突变型小鼠中不表达。Slc35d1 -/- 小鼠增殖区的电子显微镜显示蛋白多糖聚集体严重减少，表明蛋白多糖合成受损。骨骺软骨的免疫组织学检查显示突变小鼠的硫酸乙酰肝素正常，而硫酸软骨素显着减少。通过β-消除从蛋白聚糖核心蛋白中释放硫酸软骨素链来测量硫酸软骨素链长度，并发现硫酸软骨素链缩短导致细胞外基质紊乱。

▼ 等位基因变异体（7个精选示例）：

.0001 施内肯贝克发育不良

SLC35D1，1-BP DEL，125A

施内肯贝克发育不良（SHNKND；269250），先前由 Nikkels 等人（2001）描述，Hiraoka 等人（2007）在 SLC35D1 基因的外显子 1 中鉴定出纯合 1-bp 缺失（125delA），产生提前终止密码子（Ser42fsTer9）。该患者是地中海近亲父母的男性胎儿，妊娠20周时超声检查发现患有严重水肿和短肢侏儒症。妊娠22周时终止妊娠。X线片显示Schneckenbecken发育不良的典型表现，包括椎体椭圆形的扁平椎、哑铃状外观的极短长骨和蜗牛状外观的小髂骨。

.0002 施内肯贝克发育不良

SLC35D1、TRP311TER

施内肯贝克发育不良（SHNKND；269250），Hiraoka 等人（2007）鉴定了 SLC35D1 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 11 中的 932G-A 转变，导致 trp311-to-ter（W311X）取代，以及剪接位点突变 IVS7 +1G-T（610804.0003）。IVS7+1G-T突变导致剪接异常，从而产生过早终止密码子。预测的截短蛋白缺少 C 端 143 个氨基酸，并包含 7 个取代的氨基酸。这名女婴是由无血缘关系的父母妊娠 36 周，无并发症的产物。分娩时，她被发现患有水肿、胸部狭窄、腹部突出、有大脐疝。四肢非常短，双侧马蹄内翻足。她在新生儿期就因呼吸功能不全而死亡。

.0003 施内肯贝克发育不良

SLC35D1、IVS7DS、GT、+1

讨论Schneckenbecken发育不良（SHNKND）患者复合杂合状态下发现的SLC35D1基因剪接位点突变（IVS7+1G-T）；Hiraoka 等人（2007），参见 610804.0002（269250）。

.0004 施内肯贝克发育不良

SLC35D1、ARG107TER

患有 Schneckenbecken 发育不良（SHNKND；269250），Furuichi et al.（2009）鉴定了SLC35D1基因中319C-T转变的复合杂合性，导致arg107-to-ter（R107X）取代，以及内含子4剪接供体位点处的AG转变（ IVS4+3A-G；610804.0005）。剪接位点突变的外显子捕获分析揭示了外显子 4 的跳跃，导致移码产生截短的蛋白质。在 52 名美国白人对照者中没有发现这两种突变。胎儿患有严重的短肢矮身材，头部较大，腹部突出。胎儿的射线照相检查显示脊柱和髂骨具有特征性外观，坐骨处有早熟骨化。

.0005 施内肯贝克发育不良

SLC35D1、IVS4DS、AG、+3

讨论Schneckenbecken发育不良（SHNKND）胎儿复合杂合状态下发现的SLC35D1基因剪接位点突变（IVS4+3A-G）；269250），Furuichi 等人（2009），参见 610804.0004。

.0006 施内肯贝克发育不良

SLC35D1、4.9KB DEL、EX7

患有 Schneckenbecken 发育不良（SHNKND；269250），Furuichi et al.（2009）鉴定出SLC35SD1基因内4,959-bp缺失（IVS6+730_IVS7+3171del4959）的纯合性，导致外显子7完全去除并产生提前终止密码子。土耳其的表亲父母是该缺失的杂合子携带者。内含子 6 和内含子 7 中的断点两侧是 11 bp 的同向重复序列，仅保留 1 个重复序列，表明滑动错配是缺失机制。尸检显示，鼻子小，鼻孔前倾，全身小肢畸形，胸部小，腹部突出；X线检查显示颈椎呈扁椎状，椎弓根宽度超过椎体宽度，胸部狭窄，呈钟形，双髂翼有“Schneckenbecken征”（由于髂内缘内侧骨突出而呈蜗牛状）。所有长骨都短而粗壮，干骺端有些张开，跗骨骨化已提前。

.0007 施内肯贝克发育不良

SLC35D1、THR65PRO

由于患有 Schneckenbecken 发育不良（SHNKND；269250），Furuichi 等人（2009）分析了土耳其近亲父母和未受影响的姐妹中的 SLC35D1 基因，并鉴定了所有 3 个基因中 193A-C 颠换的杂合性，导致 thr65-to-pro（T65P）取代保留的残留物。在 100 名种族匹配的土耳其对照者或 66 名白人美国对照者中未发现这种突变。突变蛋白的功能分析表明，与野生型相比，T65P突变体的核苷酸糖转运活性（NST）严重降低。Furuichi et al.（2009）得出结论，thr65残基是SLC35D1 NST活性的关键氨基酸，胎儿很可能是T65P突变的纯合子，尽管不能排除T65P的复合杂合性和从头突变出去。胎儿尸检显示，鼻子小，鼻孔前倾，有明显的小肢，胸部窄短，腹部突出。X光片显示与另一个患有Schneckenbecken发育不良的土耳其胎儿相似的特征（见610804.0006），但稍微更严重，椎体非常薄。