溶质载体家族 26（硫酸盐转运蛋白），成员 2；SLC26A2
DTD 硫酸盐转运蛋白; DTDST
HGNC 批准的基因符号：SLC26A2
细胞遗传学定位：5q32 基因组坐标（GRCh38）：5:149,960,758-149,987,400（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Hastbacka et al.（1994）报道了发育不良（DTD）突变基因的定位克隆；222600）通过精细结构连锁不平衡作图。该基因被发现编码一种新型硫酸盐转运蛋白，因此被标记为 DTDST。DTDST 产品的功能受损预计会导致软骨基质中蛋白聚糖的硫酸化不足，从而导致临床表型，例如骨性发育不良。DTD 患者的成纤维细胞中明显存在硫酸盐转运缺陷。完整的转录本预计为 8.4 kb。
Satoh等人（1998）克隆了大鼠成骨细胞DTDST cDNA，编码739个氨基酸的蛋白质，与人类编码序列有73%的一致性。Northern印迹分析表明表达主要在软骨和肠中。大鼠基因包含至少5个外显子。将大鼠和人DTDST cRNA注射到青蛙卵母细胞中会诱导不依赖Na（+）的硫酸盐转运，该转运可被细胞外氯化物和碳酸氢盐抑制。Satoh等人（1998）在软骨细胞中观察到类似的活性特征。
▼ 测绘
通过定位克隆，Hastbacka等人（1994）将DTDST基因定位在5q32-q33.1上距CSF1R近端约70 kb处。
▼ 分子遗传学
Hastbacka 等人（1994）在非芬兰 DTD 患者中发现了点突变。来自德国、荷兰、法国3个不同国家的3名患者被发现为密码子575（AAG至AG；606718.0001）。一名美国患者被发现存在杂合状态下从 AG 到 AC 的 3 素剪接受体位点突变。第三个突变是在一名加拿大患者身上发现的，涉及密码子 661 中 1 个核苷酸的缺失（ACA 至 AC）。预计这种缺失会在 5 个密码子后导致蛋白质过早停止，并截断最后 10% 的蛋白质，包括 C 端胞质尾部高度保守区域的一半。
Superti-Furga等人（1995，1996）描述了IB型软骨发育不全患者（600972）中DTDST基因的突变（见606718.0001和606718.0005-606718.0008）。Hastbacka 等人（1995, 1996）在 II 型骨质增生（256050）中发现了 DTDST 基因的突变（见 606718.0001-606718.0004）。因此，这两种疾病都与萎缩性发育不良等位。
Hastbacka等人（1999）报告了芬兰DTD创始人突变的鉴定，即先前未描述的DTDST基因的5-prime非翻译外显子（606718.0010）的剪接供体位点中的GT到GC转变。该突变通过严重降低 mRNA 水平发挥作用。在芬兰84个DTD家庭中，69个家庭患者携带2个拷贝的突变，14个家庭携带1个拷贝，1个家庭不携带该突变。因此，大约90%的芬兰DTD染色体携带剪接位点突变，Hastbacka et al.（1999）将其命名为DTDST（Fin）。出乎意料的是，他们发现 9 个具有明显祖先单倍型的 DTD 染色体并不携带芬兰突变，而是携带其他 2 个突变。其中8个染色体具有R279W突变（606718.0002），1个具有V340缺失（606718.0008）。一种可能的解释是，3 个 DTD 突变出现在一个群体中，其中这种“罕见”单倍型实际上很常见，并在该群体中赋予了杂合子优势，导致该单倍型上出现过多的 DTD 突变，然后与更大的群体，其中单倍型很罕见。然而，没有证据支持这种祖先群体的存在或 DTD 染色体赋予的杂合子优势。第二种可能性是，具有稀有单倍型的染色体更容易发生突变，尽管同样没有证据支持这种假设。最后，第三种可能性当然是，稀有单倍型上存在多个突变只是一个偶然问题。
Karniski（2001）比较了11种报道的DTDST突变在非洲爪蟾卵母细胞中表达时的硫酸盐转运活性。G255E（606718.0003）、δ-A1751（606718.0001）、R178X（606718.0005）和N425D（606718.0006）等5个突变表现出最小的硫酸盐转运功能。两个突变体δ-V340（606718.0008）和R279W（606718.0002）的硫酸盐转运率分别是野生型DTDST的17%和32%。包括A715V（606718.0004）、Q454P（606718.0009）和G678V（606718.0007）在内的4个突变体的硫酸盐转运率几乎与野生型DTDST相同。在非洲爪蟾卵母细胞表达系统中，残余转运功能与人类表型严重程度之间的相关性并不是绝对的，这表明除了 DTDST 蛋白固有的硫酸盐转运特性之外，其他因素也可能影响具有 DTDST 突变的个体的表型。
Rossi和Superti-Furga（2001）指出，在SLC26A2基因中已观察到超过30个突变，其中包括他们报道的22个新突变。
Karniski（2004）在人胚肾（HEK）细胞中表达了DTDST介导的硫酸盐转运，并确定野生型蛋白被糖基化并定位于细胞质膜。四种突变，R279W（606718.0002）、A715V（606718.0004）、Q454P（606718.0009）和C653S（606718.0011），刺激硫酸盐转运的速率仅为野生型DTDST的39%至62%，并且定位正确，但与野生型DTDST相比表达不足。Q454P突变体的独特之处在于它在HEK细胞中没有正确糖基化，而G678V（606718.0007）突变体被捕获在细胞质内。转染 δ-V340 或 G678V 突变的细胞与对照 HEK 细胞之间的硫酸盐转运活性没有差异。具有严重软骨发育不全 1B 表型的个体在两个 DTDST 等位基因上均存在无效突变。无效突变和部分功能突变的杂合子表现出 2 型脱骨质形成或 DTD，而部分功能突变的纯合子则表现出较温和的隐性多发性骨骺发育不良表型。与之前对非洲爪蟾卵母细胞的研究（Karniski，2001）相反，哺乳动物细胞表型的严重程度与残留转运功能的水平之间存在很强的相关性。
患有 de la Chapelle 发育不良（DLCD；参见256050和de la Chapelle et al., 1972），Bonafe et al.（2008）鉴定出SLC26A2基因中的纯合突变（606718.0013）。研究结果证实 de la Chapelle 发育不良与其他 SLC26A2 疾病具有等位基因。
Barreda-Bonis 等人（2018）利用靶向下一代测序骨骼发育不良面板，在一名患有 EDM4 的 14 岁女孩及其外祖父身上发现了 SLC26A2 基因突变。该女孩是遗传自母亲的常见 R279W 突变（606718.0002）和遗传自父亲的 S522F 突变（606718.0015）的复合杂合子。她的祖父是 R279W 突变纯合子。女孩的母亲身材矮小（-3.53 SD），但只是R279W突变的携带者。
▼ 基因型/表型相关性
Superti-Furga et al.（1996）比较了ACG IB和DTD的严重程度，发现ACG IB患者的两个染色体上似乎都存在结构性DTDST突变，而当时还没有发现DTD患者有2个结构突变。在 DTDST 中。相反，似乎存在一种 DTD 特异性等位基因，在芬兰人群中出现的频率接近 1%，具有完整的编码区。通过 Northern 印迹分析，该等位基因未提供可检测到的 mRNA，或者至多只提供非常少量的 mRNA。他们指出，1751A 缺失突变（606718.0001）与芬兰常见的假定表达减少等位基因（606718.0010）复合时会导致灾难性发育不良，但当与另一个染色体上的第二个结构突变（例如 N425D）复合时会产生 ACG IB。 606718.0006）。
Superti-Furga等人（1996）综述了由DTDST基因突变引起的3种严重程度逐渐降低的隐性遗传性软骨发育不良：骨性发育不良、II型软骨发育不全和IB型软骨发育不全。终止密码子或跨膜结构域取代的纯合性或复合杂合性大多导致 IB 型软骨发育不全，而其他结构或调节突变通常导致较不严重的表型之一。DTDST 基因座出现的软骨发育不良均具有隐性遗传。
Macias-Gomez 等人（2004）在一名患有骨发育不全的墨西哥女孩中发现了一些不寻常的临床和影像学特征，这些特征通常在 II 型去骨质发生中观察到，Macias-Gomez 等人（2004）鉴定了 SLC26A2 基因中 R279W 和 R178X（606718.0005）突变的复合杂合性。Macias-Gomez et al.（2004）得出结论，轻度和重度突变的组合导致了中间的临床表现，代表了明显的基因型-表型相关性。
在一名女孩中，其特征提示为发育不良，但具有 Desbuquois 发育不良中常见的其他特征（见 251450），例如新生儿脊柱侧凸、髋臼顶平坦和股骨近端猴扳手配置（在早期但不在后来的 X 光照片中出现），Panzer et al.（2008）鉴定了SLC26A2基因突变的复合杂合性：常见的R178X突变和新的A133V突变（606718.0014）。
▼ 动物模型
Forlino et al.（2005）产生了 Slc26a2 敲入小鼠，由于异常剪接导致硫酸盐转运蛋白部分功能丧失。纯合突变小鼠的特征是生长迟缓、骨骼发育不良和关节挛缩，概括了人类 DTD 表型的基本特征。骨骼表型包括软骨甲苯胺蓝染色减少、软骨细胞大小不规则、次级骨化中心形成延迟和长骨骨质疏松。软骨细胞、成骨细胞和成纤维细胞的硫酸盐吸收受损。尽管硫酸盐吸收缺陷具有普遍性，但仅在软骨中检测到显着的蛋白聚糖硫酸不足。软骨细胞增殖和凋亡研究表明，增殖减少和/或终末软骨细胞分化缺乏可能导致骨生长减少。
▼ 等位基因变异体（15个选例）：
.0001 发育不良
IB 型软骨发育不全，包括
包括 II 型晚骨质增生
SLC26A2，1-BP DEL，1751A
3例患有破坏性发育不良（DTD；分别来自德国、荷兰和法国的Hastbacka et al.（1994）鉴定出DTD基因（SLC26A2）密码子575中1个核苷酸缺失的杂合性，将AAG转化为AG；这种突变导致了移码，导致 9 个密码子后过早停止，从而消除了最后 20% 的蛋白质。该缺失破坏了 DdeI 位点并创建了 BfaI 位点，为突变是否存在提供了简单的检测方法。这些患者可能在另一个同源物上携带不同的 DTD 突变。对 100 个正常染色体的检查证实该缺失不是多态性。
Superti-Furga等人（1996）发现，这种被他们称为1751A缺失的突变，与芬兰常见的假定表达减少等位基因（606718.0010）复合时会导致灾难性发育不良，但会产生IB型软骨发育不全（ACG1B；600972）当与另一个染色体上的第二个结构突变复合时，例如N425D（606718.0006）。
II型（AO2；256050），Hastbacka 等人（1996）鉴定了 1751delA 和 862C-T 转变的复合杂合性，导致第三个细胞外环中的 R279W 取代（606718.0002）。
.0002 骨质增生，II 型
发育不良，包括
骨骺发育不良，多发，4，包括
SLC26A2、ARG279TRP
II 型去骨质增生和发育不良
讨论II型（AO2；256050），Hastbacka 等人（1996），参见 606718.0001。
Hastbacka et al.（1996）也在4例破坏性发育不良（DTD；DTD）患者中发现了复合杂合状态的R279W取代。222600）。
Rossi 等人（1996）研究了 3 名携带 DTDST 基因突变的新患者的成纤维细胞培养物：一名患有发育不良（由 DTDST 突变引起的病症中最轻的），一名患有更严重的 II 型骨质增生，另一名患有称为 AO2/DTD 的中间表型。在所有 3 名患者中都发现无机硫酸盐掺入大分子减少。发现这 3 名患者中的每一位都是 R279W 杂合子。在2例患者（DTD和OA2/DTD）中，未发现其他结构突变，但成纤维细胞cDNA的PCR扩增和SSCP分析显示野生型DTDST等位基因的mRNA水平降低。Rossi等人（1996）指出，这2例患者可能是“Finnish”突变的复合杂合子，该突变尚未在DNA水平上得到表征，并且已知该突变会导致DTDST表达减少。第三名患者（AO2）具有R279W突变，并伴有一种新的突变，即胞嘧啶-418（606718.0012）的缺失，预示着移码和提前终止。根据之前的观察，过早终止密码子会降低 mRNA 水平，该等位基因在 cDNA 中代表性不足。总共 11 名 AO2 或 DTD 患者中存在 DTDST R297W 突变，强调了这些情况之间的重叠。在 8 名分析的 IB 型软骨发育不全患者（ACG IB）（该软骨发育不良家族中临床上最严重的成员）中未发现该突变，表明 R279W 突变允许硫酸盐转运蛋白具有一些残留活性。
Macias-Gomez 等人（2004）在一名患有骨发育不全的墨西哥女孩中发现了一些不寻常的临床和影像学特征，这些特征通常在 II 型去骨质发生中观察到，Macias-Gomez 等人（2004）鉴定了 SLC26A2 基因中 R279W 和 R178X（606718.0005）突变的复合杂合性。Macias-Gomez et al.（2004）得出结论，轻度和重度突变的组合导致了中间的临床表现，代表了明显的基因型-表型相关性。
多发性骨骺发育不良 4
Superti-Furga等（1999）报道了一名36岁男性患有隐性遗传的多发性骨骺发育不良（EDM4；226900），其特征为正常身高、马蹄内翻足和不寻常的双层髌骨。该男子被发现在 DTDST 基因产物中存在纯合 R279W 突变。健康的父母都是这种突变的杂合子。对先证者成纤维细胞的分析显示，硫酸盐掺入缺陷是 DTDST 突变引起的疾病的典型特征。
Huber等人（2001）在2个患有多发性骨骺发育不良的不相关同胞的受影响成员中发现了R279W纯合性突变，他们最初被认为患有孤立性马蹄内翻足。
Czarny-Ratajczak et al.（2001）在2名患有多发性骨骺发育不良和多部分髌骨的先证者中鉴定出纯合R279W突变（见226900）。
Barreda-Bonis 等人（2018）利用靶向下一代测序骨骼发育不良面板，在一名患有 EDM4 的 14 岁女孩及其外祖父身上发现了 SLC26A2 基因突变。该女孩是 R279W 突变的复合杂合子，遗传自她的母亲，并且 c.1565C-T 转换，导致 ser522 到 phe（S522F；606718.0015）替代，继承自她的父亲。她的祖父是 R279W 突变纯合子。女孩的母亲身材矮小（-3.53 SD），但只是R279W突变的携带者。
.0003 骨质增生，II 型
SLC26A2、GLY255GLU
3号患者为II型骨质增生（AO2；Hastbacka 等人（1996）研究的“256050”是 SLC26A2 基因中 791G-A 转变的复合杂合子，导致 G255E 取代，在该蛋白质的高度保守的第五假定跨膜结构域中引入负电荷，并且2171C-T转变，导致靠近蛋白质C末端的A715V取代（606718.0004）。
.0004 骨质增生，II 型
SLC26A2、ALA715VAL
讨论II型（AO2；256050），Hastbacka 等人（1996），参见 606718.0003。
.0005 软骨发育不全，IB 型
发育不良，包括
SLC26A2、ARG178TER
3例IB型软骨发育不全患者（ACG1B；600972），Superti-Furga et al.（1996）发现SLC26A2基因中559C-T转换的复合杂合性，导致R178X氨基取代。无义突变导致大约 75% 的蛋白质被截断。在这 3 个案例中，另一个突变等位基因都是结构突变（参见，例如 606718.0007）。
一名患有灾难性发育不良的墨西哥女孩（DTD；222600）呈现出一些不寻常的临床和影像学特征，这些特征通常在 II 型老年骨质增生（AO2；AO2；256050），Macias-Gomez et al.（2004）鉴定了SLC26A2基因中R279W（606718.0002）和R178X突变的复合杂合性；参见 606718.0002。Macias-Gomez et al.（2004）得出结论，轻度和重度突变的组合导致了中间的临床表现，代表了明显的基因型-表型相关性。
Panzer 等人发现，一名女孩的特征提示为发育不良，但具有 Desbuquois 发育不良（251450）中常见的其他特征，例如新生儿脊柱侧凸、髋臼顶平坦和股骨近端猴扳手构造（在早期但在后期的 X 光照片中出现） al.（2008）鉴定了SLC26A2基因突变的复合杂合性：常见的R178X突变和新的A133V突变（606718.0014）。
.0006 软骨发育不全，IB 型
SLC26A2、ASN425ASP
IB型软骨发育不全患者（ACG1B；600972），Superti-Furga et al.（1996）发现DTDST基因中2个结构突变存在复合杂合性：1300A-G转变导致第九跨膜结构域中asn425到asp（N425D）的取代，以及缺失1751A（606718.0001）。
.0007 软骨发育不全，IB 型
SLC26A2、GLY678VAL
IB型软骨发育不全胎儿（ACG1B；Superti-Furga et al.（1996）在SLC26A2基因中发现了一个2060G-T颠换，导致细胞质C末端出现gly678-to-val（G678V）取代。该突变与R178X突变（606718.0005）呈复合杂合性。
.0008 软骨发育不全，IB 型
SLC26A2、VAL340DEL
Superti-Furga等（1996）在2例IB型软骨发育不全（ACG1B；ACG1B；600972）。1个家庭，父母是土耳其人，是近亲结婚；在另一个家庭中，父母是西班牙裔且非近亲结婚。
Cai等人（1998）在一个带有ACG1B的日本男性胎儿中鉴定出val340缺失的纯合性。该突变涉及核苷酸 1039-1047 处 3 个 GTT 重复序列中的 1 个缺失。GTT重复序列可能代表了一个缺失热点，从而解释了不同种族群体中缺失的发生。胎儿也是 thr689-to-ser（T689S）取代的纯合子。T689S 突变似乎是一种多态性，因为在 26 名健康日本人的 5 个等位基因中检测到了该突变。T689S突变被认为不是病理性的，因为它位于蛋白质的C端细胞内部分，涉及具有相似特征的氨基酸，并且在1名健康日本个体中发现为纯合状态。在父母和一个健康的兄弟中均发现这两种替换均处于杂合状态。
.0009 发育不良，宽骨-扁平椎体变异
SLC26A2、GLN454PRO
Megarbane et al.（1999）报道了一名1岁黎巴嫩女孩，其父母为二表亲，其临床特征提示为发育不良（222600），但影像学特征不寻常，包括严重的扁椎、宽干骺端和腓骨过度生长，这在一定程度上让人想起异位性发育不良（见156550）。DTD基因（SLC26A2）的分子分析揭示了外显子2中l1388A-C颠换的纯合性，导致第10个跨膜结构域中的gln454-to-pro（Q454P）取代。
Megarbane等人（2002）报道了一个流产的女性胎儿，这是黎巴嫩家庭的第三个孩子，其临床特征与Megarbane等人（1999）报道的女孩几乎相同的临床特征。由于同胞关系中存在显着的变异性，之前已有报道（Horton et al., 1978；Hall，1996），这被认为是该家庭中第一个受影响的婴儿的原因。第二个同样受影响的同胞的出生表明，这代表了 DTDST 软骨发育不良的一种独特形式，它呈现出介于轻度 II 型端骨发育不良（256050）和严重形式的破坏性发育不良之间的临床变异。
.0010 发育不良
SLC26A2、IVS1DS、TC、+2
Hastbacka et al.（1999）鉴定出导致高频率的破坏性发育不良（DTD；222600）在芬兰：在先前未描述的 DTDST 基因的 5-prime 非翻译外显子的剪接供体位点中发生 GT 到 GC 的转变。
Bonafe et al.（2008）在7名芬兰的发育不良个体中发现了芬兰常见突变IVS1+2T-C和T512K突变（606718.0013）的复合杂合性。
.0011 骨骺发育不良，多发，4
SLC26A2、CYS653SER
Makitie et al.（2003）在3名儿童早期发病的髋关节发育不良、复发性髌骨脱位和正常身材的患者中发现了纯合的cys653-to-ser（C653S）突变（EDM4；226900）。异常的髌骨骨化是其特征。
.0012 骨质增生，II 型
SLC26A2，1-BP DEL，418C
讨论II型去骨质增生（AO2；256050），Rossi 等人（1996），参见 606718.0002。
.0013 德拉夏贝尔发育不良
发育不良，包括
SLC26A2、THR512LYS
患有 de la Chapelle 发育不良（DLCD；参见 256050）（de la Chapelle et al., 1972），Bonafe et al.（2008）在 SLC26A2 基因中鉴定出纯合的 1535C-A 颠换，导致第六胞质结构域中的 thr512-to-lys（T512K）取代。芬兰 7 名患有灾难性发育不良（DTD；222600），Bonafe et al.（2008）发现T512K突变和常见芬兰突变（606718.0010）存在复合杂合性。中国仓鼠卵巢细胞的体外功能表达研究表明，T512K突变蛋白没有硫酸盐摄取。在 200 名不相关的芬兰对照者和 150 名非芬兰白种人对照者中未发现 T512K 突变。
.0014 发育不良
SLC26A2、ALA133VAL
一名女孩的特征提示为灾难性发育不良（DTD；222600），但与 Desbuquois 发育不良（251450）中常见的其他特征，如新生儿脊柱侧弯、髋臼顶平坦和股骨近端猴扳手结构（出现在早期但后来的 X 光照片中），Panzer 等人（2008）发现SLC26A2基因突变的复合杂合性：常见的R178X突变（606718.0005）和新的A133V突变。Panzer等人（2008）指出，A133V突变发生在跨膜区域和细胞外区域之一之间的边界处，并且改变的氨基酸仍然是疏水性的并且相当小。他们认为 A133V 取代可能只会对该蛋白质的功能产生微妙的影响。
.0015 骨骺发育不良，多发，4
SLC26A2、SER522PHE
讨论 SLC26A2 基因中的 c.1565C-T 转变（c.1565C-T, NM_00112.3），导致 ser522 到 phe（S522F）的取代，这种取代在患有复合杂合状态的患者中发现多发性骨骺发育不良-4（EDM4；226900），Barreda-Bonis 等人（2018），参见 606718.0002。
