17-β-羟基类固醇脱氢酶X；HSD17B10

HSD10
羟酰辅酶A脱氢酶II; HADH2
3-HYDROXYACYL-CoA DEHYDROGENASE II
β-淀粉样蛋白结合多肽 ERAB; ERAB
2-甲基-3-羟基丁酰辅酶A脱氢酶; MHBD
淀粉样β-结合醇脱氢酶; ABAD
3-羟酰辅酶A脱氢酶，短链; SCHAD
线粒体核糖核酸酶 P 蛋白 2；MRPP2

HGNC 批准的基因符号：HSD17B10

细胞遗传学定位：Xp11.22 基因组坐标（GRCh38）：X:53,431,258-53,434,376（来自 NCBI）

▼ 说明

HSD17B10基因编码17-β-羟基类固醇脱氢酶X（17-β-HSD10; EC 1.1.1.178），短链脱氢酶/还原酶超家族的成员。它是一种多功能线粒体酶，作用于多种底物，包括神经活性类固醇、异亮氨酸和脂肪酸，尤其偏爱短链甲基支链酰基辅酶As（Yang et al.（2005, 2007））。HSD17B10 也是线粒体核糖核酸酶（RNase）P（EC 3.1.26.5）的一个子单元，该酶通过从 tRNA 前体的 5-prime 末端去除多余的核苷酸来在 tRNA 成熟中发挥作用（Holzmann et al., 2008）。

▼ 克隆与表达

Yan et al.（1997）鉴定出一种结合β-淀粉样蛋白的细胞内蛋白（APP；104760），一种与阿尔茨海默病（AD；AD；104300）。Yan等人（1997）利用酵母2-杂交系统筛选人脑和HeLa细胞cDNA文库，孤立出与β淀粉样蛋白结合肽相对应的cDNA（GenBank U96132），并将其命名为ERAB。推导的262个氨基酸的多肽具有大约27kD的预测分子量，并且类似于短链醇脱氢酶家族，包括羟基类固醇脱氢酶（参见例如109684和601417）。1-kb ERAB mRNA 转录物在正常人体组织中广泛表达，其中在肝脏和心脏中表达最多。4 名 AD 患者的脑组织中神经元 ERAB 表达增加。

在寻找参与精子发生建立的新睾丸旁分泌因子时，Hansis等人（1998）使用了一种方法来检测在无精症w/w（v）突变体的睾丸中优先表达的转录本。其中一种差异表达的基因产物与人脑的 ERAB 相似性超过 85%。

He等人（1998）孤立地从人脑中克隆了对应于L-3-羟酰基-CoA脱氢酶的cDNA。他们发现该酶是分子质量为 108 kD 的同源四聚体。每个子单元包含 261 个残基，具有短链脱氢酶的结构特征。He等人（1998）发现这种人脑酶的氨基酸序列与ERAB相同，ERAB介导阿尔茨海默病的神经毒性。人脑短链 L-3-羟酰基-CoA 脱氢酶的纯化使得表征 ERAB 的结构和催化特性成为可能。这种NAD（+）依赖性脱氢酶催化L-3-羟酰基-CoA可逆氧化形成3-酮酰基-CoA，但不作用于D-异构体。该酶的 N 端 NAD 结合区由基因的前 3 个外显子编码，而含有推定催化残基的 C 端底物结合区由后 3 个外显子编码。

Furuta等人（1997）报道克隆了牛cDNA，HADH2，它是人ERAB的同源物。

Ofman等人（2003）从牛肝脏中纯化了2-甲基-3-羟基丁酰辅酶A脱氢酶（MHBD），经质谱分析发现该酶与牛HADH2相同。通过以牛序列为查询的EST数据库检索，他们发现人类MHBD和ERAB是相同的。

▼ 基因结构

He et al.（1998）确定人类短链L-3-羟酰基辅酶A脱氢酶基因包含6个外显子，长度约为4 kb。

外显子5是选择性剪接的（Yang et al., 2007）。

▼ 测绘

国际辐射混合测绘联盟将HADH2基因定位到X染色体（SHGC-31766）。He et al.（1998）鉴定了人脑L-3-羟酰基辅酶A脱氢酶cDNA与PAC内已映射至Xp11.2（GenBank Z97054）的DNA片段之间的序列相似性。SCHAD 基因位于避免 X 染色体失活的区域。因此，女性有2个活跃的SCHAD基因（Yang et al., 2005）。

▼ 基因功能

Yan等（1997）发现ERAB在正常组织中表达，但在阿尔茨海默病患者的神经元中过度表达。ERAB 与 β-淀粉样蛋白发生免疫沉淀，当细胞培养物暴露于 β-淀粉样蛋白时，细胞内的 ERAB 迅速重新分布到质膜上。Yan等人（1997）还发现，β-淀粉样蛋白对这些细胞的毒性作用可以通过用抗ERAB抗体片段阻断ERAB来阻止，并且通过ERAB的过度表达而增强。作者得出结论，ERAB 可能通过与细胞内 β-淀粉样蛋白相互作用而导致与阿尔茨海默病相关的神经元功能障碍。

He等人（1999）证明SCHAD是一种多功能酶。免疫组织化学分析表明成熟的 SCHAD 定位于线粒体。体外研究表明，SCHAD 催化 17-β-雌二醇和二氢雄酮的氧化，从而确定该酶是负责使性类固醇激素失活的 17-β-羟基类固醇脱氢酶。研究结果表明，SCHAD 是一种单域多功能酶，在两种不同的脂质代谢途径中发挥作用：线粒体脂肪酸氧化和类固醇激素代谢。基于这些发现和Yan等人（1997）的发现，He等人（1999）推测神经元过度表达SCHAD会耗尽雌激素的保护作用，从而削弱雌激素的保护作用，可能增加AD的风险。

He等（2000）测定SCHAD的乙醇脱氢酶活性远低于其他脱氢酶活性。

Lustbader等人（2004）发现SCHAD，他们将其称为淀粉样蛋白β结合醇脱氢酶（ABAD），是β-淀粉样蛋白与线粒体毒性之间的直接分子联系。他们证明，β-淀粉样蛋白与 AD 患者和 APP 基因突变的转基因小鼠脑组织线粒体中的 ABAD 相互作用。β-淀粉样蛋白结合的ABAD的晶体结构显示出活性位点的显着变形，从而阻止了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的结合。ABAD 肽特异性抑制 ABAD-β-淀粉样蛋白相互作用，并抑制 β-淀粉样蛋白诱导的神经元细胞凋亡和自由基生成。在富含 β 淀粉样蛋白的环境中过度表达 ABAD 的转基因小鼠表现出过度的神经元氧化应激和记忆受损。

Yang et al.（2007）在一篇综述中指出，HSD10被认为参与突触功能的维持，特别是GABA能神经元功能的维持。HSD10 是在突触后致密复合体中发现的线粒体酶之一。

Holzmann et al.（2008）发现重组人RG9MTD1（TRIM10C；TRIM10C；615423）、HSD17B10和KIAA0391（609947）表现出Mg（2+）依赖性tRNA特异性核酸内切酶活性，并从多个底物前tRNA中去除5-prime延伸，切割tRNA 5-prime末端的磷酸盐。这些蛋白质表现出的 RNase P 活性与内源性 HeLa 细胞线粒体 RNase P 的活性没有区别。所有 3 种蛋白质都是体外活性所必需的，HeLa 细胞中任何成分的敲低都会降低内源性线粒体 RNase P 活性。用 RNase 处理对 RNase P 活性没有影响，并且添加 RNA 可以抑制或没有影响 RNase P 活性，具体取决于 RNA 浓度。这些结果表明，与核 RNase P 或低等生物的直向同源物不同，线粒体 RNase P 不需要 RNA 来进行 tRNA 前体 5 引物修剪。Holzmann等人（2008）指出RG9MTD1是酵母Trm10（一种tRNA m（1）G甲基转移酶）的直系同源物，并且HSD17B10是短链脱氢酶/还原酶家族的多功能成员。他们提出 RG9MTD1 或 RG9MTD1 和 HSD17B10 在 tRNA 结合中发挥作用。Holzmann et al.（2008）提出，KIAA0291包含一个推定的金属核酸酶结构域，可能与复合物的核酸酶活性有关。

▼ 分子遗传学

HSD10线粒体疾病患者（HSD10MD；Ofman et al.（2003）在HSD17B10基因中鉴定出2个不同的突变（300256.0001；300256.0001；300438）。300256.0002）。突变体 cDNA 在大肠杆菌中的异源表达表明，两种突变几乎完全消除了酶活性。

Yang等（2009）在2名无血缘关系的男性HSD10MD患者中发现了HSD17B10基因的2种不同突变（分别为300256.0001和300256.0005）。经过体外功能表达研究，Yang等（2009）推测神经表型是由于神经类固醇代谢失衡，特别是四氢孕酮的氧化造成的。

HSD10（MRPP2）蛋白与MRPP1（615423）和MRPP3（609947）一起是RNase P酶复合物的重要组成部分。在人类细胞中，Deutschmann et al.（2014）发现HSD10的敲低与MRPP1蛋白的减少相关，但与MRPP3的减少无关。与对照组相比，这些细胞表现出细胞增殖和细胞活力下降，以及线粒体重链（但轻链）前体 tRNA 转录本的加工受损。在来自 R130C 突变（300256.0001）患者的细胞中也观察到了类似的缺陷。HSD10 的异位表达导致 HSD10 缺失细胞中 MRPP1 表达的恢复和 RNA 加工的部分恢复。研究结果表明，HSD10 的缺失会导致线粒体功能障碍，这可能解释了 HSD10 疾病的一些临床特征。

Reyniers等（1999）描述了一种X染色体连锁智力低下综合征，其独特的表型以轻度智力低下、舞蹈手足徐动症和行为异常为特征（300438）。Lenski等（2007）对Xp11上多个关键区间的基因进行了突变分析，检测到HADH2基因（574C-A；574C-A；300256.0004）在所有患者和携带者女性中，在未受影响的男性家庭成员中不存在，并且在 2,500 个对照 X 染色体（包括 500 个健康男性的 X 染色体）中也没有发现。这种沉默的 C-A 取代位于外显子 5，Western blot 表明先证者中 HADH2 蛋白的量减少了 60% 至 70%。定量体内和体外表达研究揭示了剪接转录物数量的比例与对照中通常看到的不同。显然，野生型片段表达的减少导致蛋白质表达减少，而不是HADH2基因异常剪接片段数量的增加，这是致病性的。数据强烈表明 HADH2 蛋白表达减少导致了这种疾病。

Seaver等人（2011）在一名患有HSD10MD的混合血统（包括东亚血统）的10岁男孩身上发现了HSD17B10基因的半合子错义突变（V65A；300256.0007）。该患者未受影响的母亲是该突变的杂合子。尚未对该变体进行功能研究，但患者细胞显示 HSD17B10 活性降低，并且患者尿液中 2-甲基-3-羟基丁酸和替甘甘氨酸水平持续升高，这促使对 HSD17B10 基因进行测序。

Falk等人（2016）在一名患有HSD10MD的白人男孩身上发现了HSD17B10基因的半合子错义突变（K212E；300256.0008）。没有父母 DNA 或据报道受影响的叔叔的 DNA 可用于研究。体外功能表达测定表明该突变导致脱氢酶活性降低。然而，更重要的是，该突变破坏了 TRMT10C（615423）相关的甲基转移酶活性，并使 RNase P 全酶不稳定，导致线粒体 tRNA 加工和成熟受损，线粒体蛋白质合成受损。研究结果表明，HSD17B10突变导致的主要致病机制是对线粒体功能的不利影响。

▼ 细胞遗传学

Froyen等（2008）利用X染色体特异性阵列比较基因组杂交（array CGH），在来自6个非综合征性X染色体连锁智力低下（MRX17；MRX17；MRX17；MRX17；300705）。随后的 PCR 分析表明，重复区域的大小从 0.4 到 0.8 Mb 不等，有一个共同的最小重叠区域，其中包含 2 个候选基因 HSD17B10 和 HUWE1（300697），这两个基因在受影响个体的血细胞中均表现出 2 至 5 倍的过表达。研究结果表明，增加这些基因的剂量可能会导致非综合征型 XLMR。

▼ 命名法

Yang et al.（2005）指出，HADH2 酶的多功能性导致了该酶的多种不同名称。此前，“SCHAD”这一名称曾被错误地用来指代 3-α-羟酰基 CoA 脱氢酶（HADH；601609）。请参阅 HADH 条目，了解文献中 SCHAD 和 HADH 名称之间混淆的讨论。另请参阅 Yang 等人的评论（2005）。

▼ 等位基因变异体（8个精选示例）：

.0001 HSD10 线粒体疾病

HSD17B10、ARG130CYS

3名患有HSD10线粒体疾病的男性患者（HSD10MD；300438），Ofman et al.（2003）鉴定了HADH2基因外显子4中388C-T转换的半合性，导致arg130到cys（R130C）的取代。所有患者均表现出神经系统异常，包括精神运动迟缓以及精神和运动技能丧失。在一名女性患者的杂合状态下发现了 R130C 突变，该患者患有精神运动迟缓，但未丧失发育里程碑。免疫分析和酶活性研究表明酶量减少并且酶活性完全消失。Zschocke et al.（2000）、Ensenauer et al.（2002）和Poll-The et al.（2001）之前曾报道过这些患者。

Garcia-Villoria 等人（2005）在一名患有 HSD10MD 的西班牙男孩中发现了 R130C 突变。他在出生后的最初几个小时内就出现脱水、低血糖和肌张力低下的症状。尽管实行了限制异亮氨酸饮食，他还是在 18 个月大时去世。实验室分析显示MHBD活性显着降低（0.8 nmol/min/mg蛋白，对照值为7.1）。患者的母亲患有边缘性学习困难，也携带这种突变。

Yang 等人（2009）在 Sutton 等人（2003）报道的 HSD10MD 患者中发现了 R130C 替代。该患者患有严重的表型，伴有癫痫发作和视力丧失，并于 10 岁时死亡。Yang等人（2009）指出，R130C取代是由HSD17B10基因的外显子4中的419C-T转换引起的。成纤维细胞HSD17B10蛋白水平约为正常对照的50%，但酶活性低于正常值的1.4%。体外功能表达测定表明，突变蛋白对四氢孕酮或2-甲基-3-羟基丁酰辅酶A几乎没有催化活性。Yang等（2009）推测神经表型是由于神经类固醇代谢失衡所致。Yang（2014）将核苷酸转换修正为388C-T。

Rauschenberger等（2010）发现R130C突变蛋白在室温下不稳定，失去了酶活性。来自携带 R130C 突变的患者的细胞显示出点状且破碎的线粒体组织。将 R130C 突变转染至 HSD17B10 缺失细胞中未能挽救细胞凋亡。研究结果表明，该突变导致线粒体功能缺陷。

.0002 HSD10 线粒体疾病

HSD17B10、LEU122VAL

一名患有HSD10线粒体疾病的男性患者（HSD10MD；Ofman等人（2003）鉴定出HADH2基因外显子4中364C-G颠换的半合性，导致leu122-to val（L122V）代换。分析显示酶量没有明显减少，并且有一些残留酶活性（正常的2-3%）。作者认为这些发现可能导致该患者的表型较温和。

.0003 HSD10 线粒体疾病

HSD17B10、ASN247SER

西班牙一对患有HSD10线粒体疾病（HSD10MD; Garcia-Villoria et al.（2005）在HADH2基因中发现了740A-G转变，导致asn247到ser（N247S）的取代。 300438）。男孩在新生儿时死亡，而女孩在 10 岁时因限制异亮氨酸饮食而表现出中度精神运动迟缓。她的 MHBD 酶活性为 3.8 nmol/min/mg 蛋白质（对照值为 7.1）。患者未受影响的母亲也携带N247S突变。

.0004 HSD10 线粒体疾病

HSD17B10、ARG192ARG

Reyniers等人（1999）描述的患有HSD10线粒体疾病（HSD10MD；300438），Lenski et al.（2007）检测到HADH2基因的外显子5 574C-A中存在C-A颠换，导致沉默氨基酸取代（arg192到arg，R192R）。该突变导致异常剪接，外显子 5 丢失，外显子 6 过早终止密码子。蛋白质印迹分析表明，该突变导致先证者的 HADH2 蛋白减少 60% 至 70%。Lenski et al.（2007）得出结论，野生型片段表达减少导致蛋白质表达减少，而不是HADH2基因异常剪接片段数量增加，才是致病因素。

.0005 HSD10 线粒体疾病

HSD17B10、GLU249GLN

HSD10线粒体疾病患者（HSD10MD；Olpin等人（2002）报道的（300438），Yang等人（2009）在HSD17B10基因的外显子6中发现了776G-C颠换，导致glu249-to-gln（E249Q）取代。患者成纤维细胞中的 HSD17B10 蛋白水平约为正常对照的 50%。该突变似乎影响 HSD10 子单元相互作用，从而产生变构调节酶。体外功能表达测定表明，该突变蛋白在低底物浓度下不能催化2-甲基-3-羟基丁酰CoA的脱氢和四氢孕酮的氧化。Yang等（2009）推测神经表型是由于神经类固醇代谢失衡所致。Yang（2014）将核苷酸颠换纠正为745C-T。

.0006 HSD10 线粒体疾病

HSD17B10、ASP86GLY

一名患有严重HSD10线粒体疾病（HSD10MD；Rauschenberger et al.（2010）在HSD17B10基因的外显子3中发现了一个半合子c.257A-G转变，导致asp86到gly（D86G）的取代。 300438）。患者成纤维细胞显示出约 30% 的残留酶活性。该患者神经系统发育缺失，7 个月时死于进行性肥厚性心肌病。患者细胞显示出点状且破碎的线粒体组织。将 D86G 突变的 HSD17B10 转染至 HSD17B10 缺失细胞中未能挽救细胞凋亡。研究结果表明，这种突变会导致线粒体功能缺陷，从而导致该疾病的临床特征。

.0007 HSD10 线粒体疾病

HSD17B10、VAL65ALA

一名10岁混血男孩患有HSD10线粒体疾病（HSD10MD; 300438），Seaver et al.（2011）在HSD17B10基因的外显子3中发现了一个半合子c.194T-C转换，导致在与NAD辅酶相互作用的高度保守残基处发生val65-to-ala（V65A）取代。该患者未受影响的母亲是该突变的杂合子。尚未对该变体进行功能研究，但患者细胞显示 HSD17B10 活性降低，并且患者尿液中 2-甲基-3-羟基丁酸和替甘甘氨酸水平持续升高，这促使对 HSD17B10 基因进行测序。成纤维细胞线粒体电子传递链酶活性正常。患者早期发育正常，但在 2 至 3 岁左右出现发育退化。3 至 4 岁左右步态变得不稳定，并出现了多动性不自主运动障碍。大约在这个时候，他还出现了不同类型的严重难治性癫痫发作。他的整体发育不良、认知迟缓、社交互动有轻度障碍。脑成像正常。他没有发生代谢失代偿或代谢性酸中毒。

.0008 HSD10 线粒体疾病

HSD17B10、LYS212GLU

一名患有HSD10线粒体疾病的白人男孩（HSD10MD; 300438），Falk et al.（2016）在HSD17B10基因中发现了一个半合子T-to-C转换，导致高度保守的残基处lys212-to-glu（K212E）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在外显子组测序计划、千基因组计划或 ExAC 数据库或 1,400 个其他对照外显子组中均未发现。没有父母 DNA 或据报道受影响的叔叔的 DNA 可用于研究。K212E 位于底物特异性环中，在与酮丁酸底物结合后进入活性位点。体外功能表达测定表明该突变导致脱氢酶活性降低。然而，更重要的是，该突变破坏了 TRMT10C（615423）相关的甲基转移酶活性，并使 RNase P 全酶不稳定，导致线粒体 tRNA 加工和成熟受损，线粒体蛋白质合成受损。