含有蛋白激酶结构域的蛋白，细胞质；PKDCC
含蛋白激酶结构域的蛋白，细胞质, 小鼠, 同源物
脊椎动物孤独激酶；VLK
SGK493
HGNC 批准的基因符号：PKDCC
细胞遗传学定位：2p21 基因组坐标（GRCh38）：2:42,048,021-42,058,517（来自 NCBI）
▼ 说明
PKDCC是一种蛋白激酶，最初表达于E-cadherin（CDH1；192090）阳性细胞，但后来局限于E-钙粘蛋白阴性细胞（Kinoshita et al., 2009）。
▼ 克隆与表达
Imuta et al.（2009）通过小鼠胚胎整体原位杂交，在所有3个具有头部组织活性的组织中观察到Pkdcc的表达：胚胎第6.5天，前内脏内胚层和前原条；E7.5，前定形内胚层（ADE）和前中胚层；在E8.0，在ADE和前胚胎中胚层，以及在脊索前板。然而，在后期（E8.5），Pkdcc的表达范围相当广泛，包括前部组织和神经板中线，以及中脑区域后神经板的侧缘。Northern印迹分析揭示了在所检查的所有胚胎阶段和成体组织中的表达。在成人组织中，Pkdcc 在心脏、肝脏和睾丸中强表达，在脑、脾、肺和胸腺中弱表达。作者认为 Pkdcc 的作用不仅限于领导组织者的发展。
Kinoshita 等人（2009）克隆了小鼠 Pkdcc，他们将其称为 Vlk，并鉴定了其人类同源物。推导的 492 个氨基酸的小鼠蛋白包含一个推定的蛋白激酶结构域。VLK 在无脊椎动物中没有同源物，但在脊椎动物中保存良好。全胚胎胚胎的原位杂交显示，Vlk 首先在原肠胚形成阶段的中内胚层中表达，然后在间充质细胞中占主导地位，特别是在过渡期。免疫细胞化学证明转染的 NIH3T3 细胞的高尔基体中荧光标记的 Vlk 表达。
▼ 测绘
Gross（2011）根据PKDCC序列（GenBank BC094697）与基因组序列（GRCh37）的比对，将PKDCC基因定位到染色体2p21。
▼ 基因功能
Kinoshita et al.（2009）通过生化分析表明，小鼠Vlk具有导致自磷酸化的激酶活性。在转染的 NIH3T3 细胞中，Vlk 以剂量依赖性方式抑制来自高尔基体的囊泡转运。Kinoshita et al.（2009）得出结论，VLK调节高尔基体蛋白输出的速率，从而在间充质细胞功能性基质的形成中发挥重要作用。
通过Western blot分析，Revollo等人（2022）鉴定出VLK是一种酪氨酸激酶，负责人血小板中跨膜和分泌蛋白的管腔或胞外域的酪氨酸磷酸化，包括ENTPD6（603160）。
▼ 分子遗传学
2 名不相关的患者出现四肢根状缩短和可变畸形特征（RLSDF；618821），Sajan et al.（2019）鉴定了 PKDCC 基因中 2 个不同突变的纯合性，分别为 614150.0001 和 614150.0002，其未受影响的亲本是杂合的。
Pagnamenta等人（2023）报告了来自7个家系的8名患有根茎性骨骼发育不良和多种畸形特征的患者，他们的PKDCC基因具有纯合或复合杂合突变（参见例如614150.0002-614150.0006）。
▼ 动物模型
Imuta et al.（2009）制备了Pkdcc -/- 小鼠，其中最明显的异常是四肢长骨缩短和腭裂。Pkdcc缺失的新生儿呼吸异常且无法哺乳，在出生后一天内死亡；作者指出，呼吸不足的原因很可能是腭裂。胚胎股骨分析显示，与野生型股骨相比，突变体中圆形增殖软骨细胞向扁平增殖软骨细胞（FPC）的分化延迟。由于 FPC 最终在 Pkdcc 不存在的情况下形成，因此作者认为 Pkdcc 对于细胞分化本身并不是必需的，而是参与分化的时间。组织学检查显示，Pkdcc -/- 小鼠前肢和后肢的其他长骨也表现出同样的发育迟缓。Pkdcc 突变体还表现出其他各种骨骼的异常，包括椎骨、指趾、胸骨和腭。作者得出结论，Pkdcc 参与骨骼发育，但指出其潜在机制仍不清楚。
Kinoshita et al.（2009）发现Vlk -/- 小鼠身材矮小，有腭裂和颅骨异常，并有肺发育不全和哺乳缺陷。
Revollo等人（2022）发现，巨核细胞/血小板特异性缺失Vlk的小鼠出生时孟德尔比例正常，并存活至成年，体重正常，无明显形态缺陷。然而，Vlk 的缺失显着降低了血小板中蛋白质的酪氨酸磷酸化。Vlk 缺乏还会损害血小板功能，因为 Vlk 影响血小板致密颗粒的释放，其缺失导致血小板对血小板激活不太敏感，但能够响应强激动剂而完全激活。此外，血小板特异性 Vlk 缺陷的小鼠表现出血栓形成减少，但出血时间正常。
▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：
.0001 具有畸形特征的根状肢体缩短
PKDCC、TYR217TER（rs761532715）
一名青少年患者（患者 1）患有四肢根状缩短和畸形特征（RLSDF；618821），Sajan et al.（2019）鉴定了 PKDCC 基因外显子 2 中 c.651C-A 颠换（c.651C-A, NM_138370）的纯合性，导致 tyr217-to-ter（Y217X）取代。该突变在未受影响的父母中以杂合性存在，在gnomAD数据库中也发现了次要等位基因频率为0.002871%，在芬兰亚群中频率最高（0.02735%），但没有纯合基因型。
.0002 具有畸形特征的根状肢体缩短
PKDCC、IVS1、GT、+1（rs763243200）
一名 2 岁患者（患者 2），患有四肢根状缩短和畸形特征（RLSDF；Sajan et al.（2019）在 PKDCC 基因的内含子 1 中鉴定出剪接突变（c.639+1G-T，NM_138370）的纯合性，预计会废除规范的供体剪接位点（618821）。该突变以杂合性形式存在于未受影响的父母和未受影响的同胞中，并且在 gnomAD 数据库中也在拉丁裔亚群中以 0.02746% 的次要等位基因频率发现，没有纯合基因型。
Pagnamenta 等人（2023）在一名 7.5 岁的西班牙裔男孩（第 6 族）中发现了根茎性肢体缩短和畸形特征，鉴定出先前报道的 c.639+1G-T 剪接位点突变和 c.785T 的复合杂合性PKDCC基因中的-G颠换，导致leu262-to-arg（L262R; 614150.0003）替代。他未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。
.0003 具有畸形特征的根状肢体缩短
PKDCC、LEU262ARG（rs373676533）
一名 43 岁伊朗男性（5 号家庭），具有根茎性肢体缩短和畸形特征（RLSDF；618821），Pagnamenta et al.（2023）鉴定了PKDCC基因中c.785T-G颠换（c.785T-G, NM_138370.3）的纯合性，导致leu262到arg（L262R）的取代。无法从他未受影响的第一代表弟父母处获取 DNA，但他未受影响的第二代表弟妻子和 2 个未受影响的孩子是突变杂合子。在一名患有 RLSDF 的 7.5 岁西班牙裔男孩（6 族）中，也发现了 L262R 取代存在于具有先前报道的剪接位点突变（614150.0002）的复合杂合性中。
.0004 具有畸形特征的根状肢体缩短
PKDCC，1-BP DUP，606G
2 名西班牙裔姐妹（家族 3）具有根状肢体缩短和畸形特征（RLSDF；618821），Pagnamenta 等人（2023）鉴定出 PKDCC 基因中 1 bp 重复（c.606dupG，NM_138370.3）的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Leu203AlafsTer96）。他们未受影响的父母是突变杂合子。
.0005 具有畸形特征的根状肢体缩短
PKDCC，31-BP DEL，NT290
一名 6 岁西班牙裔女孩（家庭 4）患有根茎性肢体缩短和畸形特征（RLSDF；Pagnamenta et al.（2023）鉴定了 31 bp 缺失（c.290_320del31, NM_138370.3）和 1 bp 缺失（c.492delG; 618821）的复合杂合性。614150.0006）在 PKDCC 基因中，两者都会引起移码，预计会导致提前终止密码子（分别为 Leu97ProfsTer123 和 Leu165SerfsTer65）。她未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。
.0006 具有畸形特征的根状肢体缩短
PKDCC，1-BP DEL，492G（rs1158542233）
讨论 PKDCC 基因中的 1-bp 缺失（c.492delG，NM_138370.3），导致移码，预计会导致提前终止密码子（Leu165SerfsTer65），该密码子在 6 年复合杂合状态中被发现患有根状肢体缩短和畸形特征的西班牙裔老年女孩（家庭4）（RLSDF；Pagnamenta 等人（2023），参见 618821），参见 614150.0005。
